肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗大肝癌的临床疗效

徐智锋，潘江华，胡逸人，童晓春，窦巩昊，尤孙武，金一帮，杨章威

（温州市人民医院 普通外科，浙江 温州 325000）

肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗大肝癌的临床疗效

徐智锋，潘江华，胡逸人，童晓春，窦巩昊，尤孙武，金一帮，杨章威

（温州市人民医院 普通外科，浙江 温州 325000）

目的：观察肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗大肝癌的临床疗效。方法：将81例大肝癌患者随机分为2组，对照组40例仅采用肝动脉化疗栓塞术进行治疗，观察组41例采用肝动脉碘油化疗栓塞术联合腹腔镜微波消融进行治疗；分别于治疗前后取空腹静脉血，测定血清中甲胎蛋白（AFP）和血管内皮生长因子（VEGF）的水平，观察疗效和并发症，并完成随访，统计生存率和肝病生存质量量表（LDQOL 1.0）评分。结果：观察组临床疗效明显优于对照组（p＜0.05），2组间并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前2组患者血清AFP与VEGF水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组血清AFP与VEGF水平均低于对照组（p＜0.05）。观察组、对照组治疗后3年生存率分别为26.8%和17.5%，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前2组患者的LDQOL 1.0评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组LDQOL 1.0评分优于对照组，差异有统计学意义（p＜0.05）。结论：肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗大肝癌可取得更好的抑癌疗效，且对AFP和VEGF的控制效果好。

肝动脉化疗栓塞；腹腔镜微波消融；大肝癌

大肝癌是指肿瘤直径5～10 cm的原发性肝癌，确诊时多为中晚期病例，手术切除难度和风险较大[1]。肝动脉碘油化疗栓塞术是目前治疗原发性肝癌的主要非手术手段，但不能使肿瘤细胞完全坏死，对病情进展只能起到暂时的控制作用[2]。随着介入微创治疗技术的出现与发展，微波消融、射频消融、经皮肝穿刺注入无水乙醇等疗法取得了良好的临床效果，研究显示，多种疗法结合应用可提高治疗效果，减少治疗次数，更加利于提高患者生存质量[3]。本研究主要观察肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗大肝癌对患者预后的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料 研究对象为本院2011年6月至2013年6月收治的81例大肝癌患者，包括男53例，女28例；年龄41～71岁，平均（53.5±8.9）岁。纳入标准：①经肝穿刺病理活检证实为原发性肝癌；②肿瘤直径5～10 cm；③肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；④自愿签署知情同意书。排除标准：①肝外转移；②有肝癌治疗史；③腹腔大量积液；④糖尿病；⑤免疫系统疾病或血液系统疾病。本研究经本院伦理委员会审核批准。按照入院顺序编号后，采用随机数字表将患者分为2组，对照组40例，观察组41例，2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 所有患者术前均常规行胸片、CT、MRI等影像学检查，确立病变位置和范围，并检测肿瘤标记物甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血常规、凝血-纤溶功能、肝功能等。对照组仅予肝动脉化疗栓塞术，观察组同时予肝动脉化疗栓塞术和腹腔镜微波消融。

1.2.1 肝动脉化疗栓塞术：常规消毒和铺巾，行Seldinger股动脉穿刺，插管至肝动脉，选定肿瘤供血支，行灌注化疗栓塞。化疗药物：5-氟尿嘧啶1 000 mg和表柔比星30 mg，行常规碘化油栓塞。每周2次，间隔3周，再行2次，直到碘油在病灶完全沉积或供血动脉消失。

1.2.2 腹腔镜微波消融术：肝动脉化疗栓塞术后定期检查肝功能，肝功能恢复后行腹腔镜微波消融术。患者仰卧位，气管插管全麻，常规消毒铺巾。于脐上缘穿刺建立10～14 mmHg CO2气腹，视手术需要可增加副操作孔。腹腔镜下探查肝表面，明确病灶位置及其周边解剖关系，剥离、显露病灶。在腹腔镜引导下置入微波消融针直达病灶中央，开启微波消融，功率60 W，时间视病灶范围而定，一般6～15 min，大体积病灶可设定2～3个消融点，直至病灶苍白、塌陷，消融范围应稍大于病灶，超出病灶外缘0.5 cm左右。理论上每例患者予以1次腹腔镜微波消融术，不能耐受者可分多次进行。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效和并发症：根据实体瘤疗效评价系统（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.0）进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。观察有无发热、疼痛、胸膜炎、肝肾功能损伤以及胃肠道反应等常见并发症。

1.3.2 肿瘤标志物：分别于治疗前和治疗后取患者空腹肘静脉血，用全自动生化分析仪和ELISA试剂盒测定外周血清AFP及VEGF的水平。

1.3.3 生存率和生存质量：随访时间≥3年，统计生存率、绘制生存曲线，每隔3个月评价肝病生存质量量表（liver disease quality of life questionnaire，LDQOL 1.0），该量表包含SF-36量表8个维度的36个条目和疾病特异性12个维度的75个条目。每一个维度的原始得分为0～100分，维度总得分采取平均分，分值越高表明生存质量越好。并以治疗后3年生存率为预后衡量的标准，对其影响因素进行统计学分析。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS22.0软件进行分析。计数资料以率或构成比表示，进行χ2检验；计量资料以表示，进行成组t检验；等级资料用秩和检验；独立危险因素用多分类资料的非条件logistics回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效和并发症比较 观察组临床疗效优于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。2组间并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 2组患者临床疗效比较[ n（%）]

表3 2组患者并发症比较[ n（%）]

2.2 肿瘤标记物比较 治疗前2组患者血清AFP、VEGF水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组血清AFP与VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 2组患者治疗前后肿瘤标记物比较

表4 2组患者治疗前后肿瘤标记物比较

组别 n AFP（ng/mL） VEGF（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 443.2±73.5 393.4±30.7 211.4±43.6 135.2±17.2观察组 41 435.5±86.5 362.5±46.4 206.3±39.7 89.5±12.5 t 0.431 3.525 0.551 13.704 P 0.334 0.001 0.292 ＜0.001

图1 2组患者生存率比较

2.3 2组生存率和生存质量比较 观察组、对照组治疗后3年生存率分别为26.8%和17.5%，2组间差异无统计学意义（P＞0.05），生存曲线见图1。治疗前2组患者的生存质量差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组生存质量优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.4 治疗后3年生存率的多因素logistics回归分析 术后3年死亡患者（为18例）为阳性组，生存患者（为63例）为阴性组。影响患者治疗后3年生存率的主要因素是年龄、肿瘤直径、肿瘤边界、门静脉癌栓和AFP，见表6。多因素logistics回归分析显示术后3年死亡的独立危险因素为肿瘤边界不规则、有门静脉癌栓及AFP阳性，见表7-8。

3 讨论

本研究首先观察2种治疗方式的抑癌疗效，发现观察组的疗效明显优于对照组，且安全性与对照组相仿，这主要得益于肝动脉化疗栓塞术和腹腔镜微波消融术的协同作用。肝动脉化疗栓塞术是治疗不能行手术的肝癌的经典方法，CHEN等[4]研究结果显示肝动脉化疗栓塞单独治疗肝癌的1年生存率不足50%，3年生存率低于10%。黄书明等[5]研究指出单纯应用肝动脉化疗栓塞术治疗大肝癌，患者中位生存时间为13个月，3年生存率也不足10%。本研究结果显示对照组3年生存率为17.5%，稍高于以上两项研究，可能是受到病例差异性的影响，但同多数研究结果一致，均说明单独应用肝动脉化疗栓塞治疗大肝癌效果不理想[6-7]。经皮穿刺微波消融术最初是在超声引导下完成的，尚不能单独应用于肝癌的临床治疗。超声引导固然轻便、灵活，却不适用于大体积肿瘤的治疗，大肝癌与邻近腹腔内脏器形成占位效应，或受肺气、肠气遮挡，给超声定位带来较大难度。腹腔镜的介入弥补了这一缺陷，不仅扩大了视野，同时也提高了穿刺定位准确性[8-9]。

表5 2组患者术后生存质量评分比较（ ±s）

表6 患者治疗后3年生存率的单因素分析

表7 logistic回归变量赋值

为进一步分析肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融的应用优势，本研究同时检测了患者的血清AFP与VEGF水平。AFP是经典肝癌标记物，正常生理条件下的AFP主要来源于胚胎的肝细胞，成年人产生甚少。研究[10]表明，AFP阳性诊断肝癌的敏感性约为70%。肝癌是富血管癌症，当肿瘤体积超过2 cm时便可形成独立的血管网为瘤体再生长提供营养物质，而大肝癌的瘤体直径为5～10 cm，作为目前已知的活性最强、特异性最高的促血管生成因子，VEGF在肝癌的发生与发展中均有不容忽视的作用[11]。本研究发现治疗后观察组AFP与VEGF水平的降低幅度均高于对照组，说明肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融的抑癌效果更加彻底。本研究所用LDQOL 1.0量表为专门用于肝癌患者的生存质量评估量表，由SF-36量表和疾病特异性构成，SF-36量表涵盖了躯体功能、社会功能、躯体疼痛、情绪状态等8个维度，疾病特异性涵盖了肝病症状、肝病影响、孤独感、绝望感等12个维度，经验证信效度良好[12]，研究结果证实肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗者可获得更高的生存质量。

本研究对大肝癌患者治疗后3年生存率的影响因素做了统计学调查，最终证实肿瘤直径≥6.5 cm、肿瘤边界不规则、病灶多个、有门静脉栓及AFP≥200 ng/mL为3年死亡的独立危险因素。关于肝癌患者的预后因素，国内外也有较多报道，如国内学者胡媛媛等[13]发现肿瘤临床分级C级、瘤体直径≥5.37 cm、有门脉癌栓为中晚期肝癌经导管动脉化疗栓塞联合微波消融治疗后3年死亡的独立危险因素；刘墨等[14]认为肿瘤病灶数目、瘤体直径、AFP水平及肿瘤分期为影响肝癌经导管动脉化疗栓塞联合射频消融治疗后2年生存率的影响因素，但未对其独立危险因素进行详细考察；宗迎迎等[15]认为AFP≥100 ng/mL、病毒载量≥103拷贝/mL和肿瘤边界不规是早期肝癌经导管动脉化疗栓塞联合微波消融治疗后3年内进展或死亡的独立危险因素。本研究结果与其他研究基本一致，对各个指标说明如下：①肿瘤边界的规则性与瘤体的良恶性与侵袭性有关，一般情况下良性肿瘤的边界较规则，因为良性肿瘤侵袭性较低，未向周边迁移，边界不规则的肝癌可能处于进展期，不利于患者预后。②门静脉癌栓会导致门静脉压升高，造成肝脏实质性损伤，为肝癌的肝内扩散和肝外转移提供有利条件[16]。③AFP作为原发性肝癌的特异性肿瘤标志物，水平高低对于衡量肝癌的病变程度具有重要意义，且诸多研究结果显示AFP可从一定程度上预测肝癌术后复发或转移，是影响患者预后的重要指标之一。

表8 患者治疗后3年生存率的多因素logistics回归分析

与单纯的肝动脉化疗栓塞相比，肝动脉化疗栓塞联合腹腔镜微波消融治疗大肝癌可取得更好的抑癌疗效，且对AFP和VEGF的控制效果好，利于改善患者预后。

[1] 许帅, 李为民, 刘浩润, 等. 肝动脉化疗栓塞联合超声造影引导下射频消融治疗原发性大肝癌的疗效评价[J]. 临床消化病杂志, 2014, 26(2)： 96-99.

[2] 赵建国, 王挺, 赵中伟, 等. 重组人血管内皮抑制素联合肝动脉栓塞化疗术治疗中晚期原发性肝癌的临床研究[J].温州医科大学学报, 2016, 46(4)： 245-248.

[3] 李涛, 贾克东, 张克勤. 肝动脉化疗栓塞联合超声引导下射频消融治疗大肝癌的疗效分析[J]. 安徽医药, 2013,17(10)： 1709-1711.

[4] CHEN X, LIU H P, LI M, et al. Advances in non-surgical management of primary liver cancer[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(44)： 16630-16638.

[5] 黄书明, 陈圣开, 张涛, 等. 巨大肝癌肝动脉栓塞化疗联合微波消融的临床分析[J]. 重庆医学, 2015, 44(36)： 5149-5152.

[6] 疏云, 王洪云, 陶黎明, 等. 经肝动脉化疗栓塞联合微波消融治疗大肝癌的疗效观察[J]. 实用癌症杂志, 2014, 29(8)：996-998.

[7] 高飞, 庞志刚, 韩斌, 等. 肝动脉化疗栓塞联合射频消融术治疗大肝癌的疗效及生存分析[J]. 介入放射学杂志, 2016,25(4)： 316-319.

[8] 黎福良, 车斯尧, 陈钦寿, 等. 腹腔镜下微波消融术治疗肝癌的临床疗效观察[J]. 腹腔镜外科杂志, 2013, 18(7)： 506-508.

[9] 徐智锋, 潘江华, 窦巩昊, 等. 腹腔镜下微波消融术干预晚期肝癌血管形成的临床研究[J]. 腹腔镜外科杂志, 2016,21(5)： 329-332.

[10] WANG M, DEVARAJAN K, SINGAL A G, et al. The doylestown algorithm：A test to improve the performance of AFP in the detection of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2016, 9(2)： 172-179.

[11] CARBAJO-PESCADOR S, ORDOÑEZ R, BENET M, et al.Inhibition of VEGF expression through blockade of HIF1α and STAT3 signalling mediates the anti-angiogenic effect of melatonin in HepG2 liver cancer cells[J]. Br J Cancer, 2013,109(1)： 83-91.

[12] 齐明华, 黄海, 董娇璇, 等. 肝病生存质量量表中文版的信度、效度测试[J]. 世界华人消化杂志, 2015, 23(12)： 1973-1979.

[13] 胡媛媛, 肖红兵, 孙东旭, 等. 经导管动脉化疗栓塞联合微波消融治疗中晚期肝癌的远期疗效及影响因素研究[J].实用癌症杂志, 2015, 30(5)： 704-707.

[14] 刘墨, 杨树法, 王海林, 等. 经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合经皮射频消融术(RFA)治疗中晚期肝癌的疗效及预后影响因素分析[J]. 实用癌症杂志, 2015, 30(4)： 616-619.

[15] 宗迎迎, 徐浩, 许伟, 等. 经肝动脉化疗栓塞联合经皮微波消融序贯治疗早期肝癌的疗效及预后影响因素[J]. 介入放射学杂志, 2015, 24(3)： 210-214.

[16] 丁以锟, 吕维富, 周春泽, 等. 术后预防性肝动脉化疗栓塞对肝癌患者生存的影响及预后相关因素分析[J]. 介入放射学杂志, 2014, 23(4)： 299-302.

Clinical research of transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining with laparoscopic mi-crowave ablation to treat large liver

XU Zhifeng, PAN Jianghua, HU Yiren, TONG Xiaochun, DOU Gonghao, YOU Sunwu, JIN Yibang, YANG Zhangwei.
Department of General Surgery, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou, 325000

Objective： To explore the clinical value of transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation to treat large liver cancer. Methods： Eight-one patients with large liver cancer were randomly divided into 2 groups, those in the control group (40 patients) were treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization, while those in the observation group (41 patients) were treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation. The clinical effect and complications were observed. The fasting venous blood was extracted before and after treatment to detect the serum level of AFP and VEGF. A follow-up was completed to detect survival rate and quality. Results：The clinical effect of the observation group was higher than that of the control group (p＜0.05), but there was no signi fi cant difference in complication rate between two groups (P＞0.05). Before treatment, there was no signi ficant difference in serum AFP and VEGF level between two groups (P＞0.05). After treatment, the AFP and VEGF levels of the observation group were both lower than that of the control group (p＜0.05). The three-year survival rate of the observation group and the control group were 26.8% and 17.5%, with no signi fi cant difference between them (P＞0.05). Before treatment, there was no signi fi cant difference in LDQOL 1.0 score between two groups(P＞0.05). After treatment, the LDQOL 1.0 score of the observation group were both lower than the control group(p＜0.05). Conclusion： Transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation has higher tumor suppression effect, and good control effectiveness of AFP and VEGF, which is bene fi t for improving prognosis.

transcatheter hepatic arterial chemoembolization; laparoscopic microwave ablation; large liver cancer

R735.7

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.007

2017-04-14

温州市科技计划项目（2016Y0323）。

徐智锋（1982-），男，浙江温州人，主治医师，硕士。

吴彬）