振幅整合脑图对新生儿急性胆红素脑病早期脑损伤及预后的价值

余增渊 孙慧清 李明超 远孟梦

河南省儿童医院新生儿科，河南 郑州 450000

·论著临床诊治·

振幅整合脑图对新生儿急性胆红素脑病早期脑损伤及预后的价值

余增渊 孙慧清△李明超 远孟梦

河南省儿童医院新生儿科，河南 郑州 450000

目的探讨振幅整合脑电图(aEEG)预测新生儿急性胆红素脑病早期脑损伤程度及判断预后的价值。方法选择河南省儿童医院新生儿重症监护室2014-01—2016-01收治的24例急性胆红素脑病患儿，行aEEG脑功能监护，将脑功能监测结果与脑干听觉诱发电位(BAEP)以及临床随访结果进行相关分析。结果24例患儿aEEG波形背景识别：连续正常电压7例，不连续电压15例，爆发抑制2例，癫痫性活动10例，单次惊厥5例，反复惊厥1例，癫痢持续状态4例；睡眠觉醒周期(SWC)记录：成熟5例，不成熟15例，4例无。aEEG异常程度分类：轻度异常17例；重度异常7例。6月龄随访时，13例aEEG恢复正常，5例轻度异常，4例重度异常，2例死亡。BAEP 监测结果：轻度异常4例，中度异常9例，重度异常11例，急性期aEEG与BAEP异常程度呈正相关。6月龄随访测发育商(DQ)，急性期aEEG轻度异常及重度异常患儿预后比较差异有统计学意义(χ2=13.008，P<0.001)；SWC不同患儿预后比较差异有统计学意义(χ2=14.400，P=0.006)，aEEG异常程度、SWC与近期预后等级相关分析提示存在相关性(r=0.734、0.525，P<0.01)。结论aEEG有助于早期识别急性胆红素脑损伤程度并判断预后，为早期干预提供可靠依据。

振幅整合脑电图；新生儿；高胆红素血症；脑损伤；预后

新生儿急性胆红素脑病是新生儿期严重高胆红素血症导致的急性神经系统功能障碍，病死率和致残率均很高[1]。胆红素脑病的临床诊断主要依赖患儿病史和临床表现，对严重程度及预后判定缺少客观依据，治疗滞后，家长也容易放弃救治。如何在早期快速判断胆红素脑损伤的严重程度，并预测预后，为临床医生提供可靠的客观依据，实施积极有效治疗，对减少病死率和致残率至关重要。振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalography，aEEG)是一种国内外公认的简单﹑便携﹑无创的脑功能监测方法，目前研究多集中在窒息后缺氧缺血性脑损伤[2]、低血糖脑损伤[3]、早产儿脑发育及预后[4]、以及遗传代谢性疾病[5]。而在急性胆红素脑病方面研究较少，特别是脑损伤急性期和随访时aEEG的变化特点尚未见报道。本研究通过监测aEEG在急性胆红素脑病患儿的特点，以及对患儿的跟踪随访，探讨aEEG预测早期脑损伤程度及判断预后的价值。

1 对象和方法

1．1研究对象收集河南省儿童医院新生儿重症监护室2014-01—2016-01收治的急性胆红素脑病患儿，入选标准：(1)胎龄37～42周；(2)出生体质量2 500～4 000 g；(3)日龄≤7 d；(4)参照Johnson等[6]急性胆红素脑病标准：高胆红素血症的同时至少有以下3项表现，激惹、肌张力增高伴早期头后仰及角弓反张；另加下列中的1项；嗜睡、拒食、肌张力交替改变，哭声高尖及脑干听觉诱发电位不能通过。

排除标准：(1)有宫内窘迫及窒息史；(2)先天性耳聋病史；(3)先天畸形；(4)遗传代谢病；(5)除黄疸外存在的脑损伤改变(颅内感染、颅内出血、脑软化)。共收集符合标准的病例24例。本研究遵循的程序符合本院人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准，征得受试对象监护人的知情同意，并签署知情同意书。

1．2方法

1．2．1 脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)检查：采用脑干诱发电位反 应仪(IHS，美国智听)，使用纽扣式电极，分别置于前额正中、鼻根部、同侧和对侧乳突。BAEP异常程度分级[7]：1级正常；2级轻度异常：Ⅰ～Ⅴ波分化好，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期延长或波间潜伏期延长，峰间潜伏期比>1，Ⅴ/Ⅰ波幅比<0.15；3级中度异常：Ⅲ和(或)Ⅴ波重复差、分化不良或Ⅴ波消失；4级重度异常：仅存Ⅰ波或各波均缺失。

1．2．2 脑功能监测方法：入选患儿均应用NicoletOne Monitor监测脑功能，持续记录24 h，记录来自P3、P4、F3、F4四个电极的双通道aEEG、睡眠-觉醒周期(sleep-wake cycle，SWC)以及同时期的双通道常规脑电图，P3、P4两电极的距离75 mm，参考电极位置为头顶中央向前25 mm额中线上，以半对数形式6 cm/h输出形成的以波幅形式表现的波谱带，单位为μV。6月龄随访时复测aEEG，记录4 h。

1．2．3 脑功能结果判定：根据aEEG的分类标准[8]，aEEG 背景活动分类：(1)连续正常电压：连续电活动下边界电压7～10 μV，上边界电压10～25 μV；(2)不连续电压：背景活动不连续，下边界<5 μV，上边界电压>10 μV；(3)连续低电压：背景活动连续，电压<5 μV或在5 μV上下波动；(4)爆发抑制：不连续的背景活动，间歇期电压极低，间有高幅爆发，爆发波>25 μV；(5)电静止：极低电压，可<3～5 μV。aEEG 异常程度判断：(1)连续正常电压为正常；(2)不连续电压或连续正常电压合并单次惊厥活动为轻度异常；(3)其余背景活动或反复惊厥、癫痫持续状态均划为重度异常[9]。SWC 分析：(1)无SWC：aEEG 背景活动无正弦样改变；(2)不成熟SWC：下边界有周期样变化但不完全；(3)成熟SWC：有明显的正弦样改变，且周期持续20 min 以上。

1．3随访出院患儿均在我院新生儿随访门诊接受早期康复训练，轻症者采取家庭化，重症者家庭联合门诊。采用首都儿科研究所编制的《0～6岁小儿神经心理发育检查表》(心量表)在6月龄进行精神运动发育评估，由专业医生测量其发育商(developmental quotient，DQ)，并复查aEEG。DQ分级标准：≥130为优秀，115～129为中上，85～114为中等，70～84为中下，≤69为智能低下。本研究将DQ≥85视为发育正常，DQ<85为发育落后[10]。

2 结果

2．1临床资料入选符合标准的研究对象24例。病因诊断：单纯溶血性13例，其中ABO溶血10例，Rh溶血3例；严重感染8例，其中败血症3例，肺炎2例，脐炎2例，坏死性小肠结肠炎1例；红细胞增多症1例；ABO溶血合并脓疱疹1例，Rh溶血合并肺炎1例。严重感染的患儿均已行脑脊液检查，排除颅内感染。按照aEEG诊断标准，轻度异常17例，重度异常7例，2组胎龄、出生体质量和发病日龄方面差异均无统计学意义(P>0.05)。aEEG轻度异常组血胆红素峰值(440.83±54.84)μmol/L，aEEG重度异常组血胆红素峰值(579.40±89.38)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

2．2 BAEP检查结果所有入选患儿接受BAEP检查均异常。4例Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期均延长，反应阈值30～40 dB；9例出现Ⅲ波、Ⅴ波分化不良或Ⅴ波消失，反应阈值50～70 dB；11例出现无波形分化，反应阈值80 dB以上。按照BAEP异常标准分类，轻度异常4例，中度异常9例，重度异常11例。

2．3 aEEG监测结果(1)急性期：aEEG背景活动：连续正常电压7例，不连续电压15例，爆发抑制2例。癫痫性活动10例，单次惊厥5例，反复惊厥1例，癫痫持续状态4例。睡眠-觉醒周期(SWC)记录：成熟5例，不成熟15例，4例无。aEEG异常程度分类：轻度异常17例；重度异常7例(图1～3)。aEEG重度异常患儿的头颅MRI检查均存在苍白球的信号改变(图4～5)。(2)6月龄随访：13例aEEG恢复正常，均来自于急性期aEEG轻度异常患儿，其余4例仍轻度异常；7例aEEG重度异常者1例变为轻度异常，4例仍重度异常，2例死亡。见表2。

2．4 aEEG异常程度与BAEP相关分析17例aEEG轻度异常的患儿中4例BAEP轻度异常，9例中度异常，4例重度异常。7例aEEG重度异常的患儿中BAEP均重度异常。统计学检验提示χ2=11.679，P=0.003；Spearman等级相关系数为0.654，P=0.001，提示aEEG与BAEP异常程度呈正相关。见表1。

2．5随访结果24例患儿中2例死亡，系重度aEEG患儿，为反复抽搐致呼吸衰竭，喂养困难所致，实际随访22例。17例轻度aEEG患儿中15例发育正常，DQ≥85，2例发育落后，DQ<85。5例重度aEEG患儿中1例发育正常，4例发育落后。6例发育落后患儿主要表现为癫痫和智力低下。

2．6 aEEG监测结果与预后相关性17例轻度aEEG患儿在6月龄随访时，15例发育正常，2例发育落后；7例重度aEEG患儿中1例发育正常，4例发育落后，2例死亡，预后比较差异有统计学意义(χ2=13.008，P<0.001)，Spearman等级相关系数为0.734，P<0.001。见表2。24例患儿SWC记录：5例成熟，15例不成熟，4例无。5例SWC成熟中4例发育正常，1例发育落后；15例SWC不成熟中12例发育正常，3例落后；4例无SWC中2例发育落后，2例死亡，预后比较差异有统计学意义(χ2=14.400，P=0.006)，Spearman等级相关系数为0.525，P=0.005，提示脑功能监测与预后呈正相关。见表3。

表2 aEEG异常程度变化情况及近期预后 (n)

表3 SWC与近期预后 (n)

图1 aEEG重度异常，不连续电压，无睡眠-觉醒周期，癫痫持续状态，患儿治疗期间死亡

图2 aEEG重度异常，无睡眠-觉醒周期，爆发抑制(+)，≥100次/h，自动出院后死亡

图3 aEEG重度异常，连续正常电压，不成熟睡眠-觉醒周期，反复癫痫活动，发育落后

图4 患儿日龄6 d，aEEG重度异常，癫痫持续状态，T1WI示双侧苍白球高信号影，T2WI无明显信号改变

图5 患儿日龄7 d，aEEG重度异常，癫痫持续状态，T1WI示双侧苍白球高信号影，T2WI无明显信号改变

3 讨论

新生儿胆红素脑病由于其高致残率，目前仍是临床关注的问题。在发达国家，胆红素脑病发生率已大大降低。而在我国，由于新生儿胆红素筛查并不完善，新生儿急性胆红素脑病发生并不少见，甚至近年有回升趋势[11]。胆红素脑病急性脑损伤是可逆的，但早期临床症状轻微，不典型，治疗常滞后，耽误最佳治疗时机，造成了不可逆的脑损伤，发展成核黄疸。目前，头颅MRI及BAEP是胆红素脑病的主要辅助检查。但两者均存在专业知识和检测环境要求高的问题，特别是一些危重新生儿，不宜搬动，无法及时检查。而部分急性胆红素脑病患儿以惊厥发作为主要表现，故早期行aEEG检查更加可行方便。近年来，aEEG作为一种新的简便、有效的神经功能评估方法受到推崇。aEEG 操作简单、图形直观、容易分析，新生儿医生经过培训即可掌握。aEEG 的特点是客观性、连续性、无创性，可准确评估脑电背景活动、治疗疗效及神经系统预后[12-13]，并被作为儿童脑死亡判定标准技术规范之一[14]。

本研究对24例急性胆红素脑病患儿早期行aEEG检测，17例轻度异常，7例重度异常，异常率100%，说明aEEG早期可有效鉴别脑损伤。BAEP是目前胆红素脑病诊断的主要辅助手段。有研究发现，在脑干轻微受损而临床无症状时，BAEP就能捕捉到感觉神经生物电活动的变化，能更早期、更敏感地反映神经功能状态，目前被认为是早期判断高胆红素血症神经毒性的敏感指标[15-16]。本研究显示，aEEG与BAEP异常程度呈正相关。表明aEEG和BAEP一样，可作为早期判断胆红素脑病严重程度的敏感指标，为临床早期干预提供依据。

本研究中24例患儿经早期干预治疗后，6月龄时随访，并行近期预后评估。除2例死亡外，22例进行了随访，行心量表测评，并复查aEEG。心量表是对大运动、精细运动、适应能力、语言、社会行为5个功能区进行检测，测出DQ值。研究表明[17]，6个月龄内的DQ值与以后的智能发育密切相关，行心量表检查能及时发现智能发育偏离，用于指导早期干预治疗。本研究显示，急性期aEEG背景活动和SWC与患儿预后存在相关性。2例死亡患儿急性期aEEG均重度异常；6例发育落后患儿4例急性期aEEG重度异常，2例aEEG轻度异常，死亡及发育落后患儿aEEG共同特点为不连续电压，癫痫持续状态，爆发抑制，2例死亡患儿同时出现SWC消失(图1～3)。罗芳等[18]报道的NICU神经系统高风险患儿中，胆红素脑病组预后不良患儿aEEG是以爆发抑制、不连续电压和癫痫持续状态为主要表现模式，与本研究相符。

17例急性期aEEG轻度异常者，只有2例发育落后，DQ<85，无1例死亡，与aEEG重度异常患儿预后比较，差异有统计学意义(P<0.001)。提示急性期aEEG轻度异常者预后大多良好，而重度异常者预后往往不良。急性期与随访复查aEEG的变化显示，急性期aEEG轻度异常大部分恢复正常，7例aEEG重度异常中4例仍重度异常，2例死亡，表明轻度异常者经积极治疗更容易恢复正常，提示高胆红素血症对大脑皮质电活动存在可逆性的影响，也说明早期积极干预治疗可以减少神经系统损害。

SWC的成熟化是脑发育成熟的标志。本研究发现，急性期SWC的成熟度与临床预后呈正相关。特别是缺失SWC的4例患儿，预后极差，2例发育落后，2例死亡，与杨磊等[19]的研究结果相符。杨磊在早产儿颅内出血aEEG中发现，严重颅内出血患儿，SWC缺失率高，预后更差。Zhang等[20]研究了203例高胆红素血症新生儿aEEG中SWC变化特点发现，随着血液中胆红素水平的不断升高，SWC异常率明显增加，在SWC缺失患儿中，平均胆红素峰值是最高的，认为通过观察早期SWC的变化，有助于预测高胆红素血症患儿的神经预后。胆红素脑损伤时受累的神经核团主要为基底节的苍白球和底丘核。而下丘脑-苍白球环路参与睡眠觉醒周期的维持，并与脑皮质神经元电活动密切相关。故胆红素脑损伤常常引起SWC的不成熟，严重时导致缺如。也说明aEEG中如出现较成熟的SWC，提示预后相对良好。因此，aEEG作为一种无创、有效的脑功能监测工具，能够早期预测胆红素脑病严重程度并判断预后。

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Applicationvalueofamplitude-integratedelectroencephalographyinthepredictiononearlybraindamageandprognosisinneonateswithacutebilirubinencephalopathy

YUZengyuan，SUNHuiqing，LIMingchao，YUANMengmeng

DepartmentofNeonatal，HenanChildren'sHospital，Zhengzhou450000，China

ObjectiveTo explore the value of amplitude-integrated electroencephalographic (aEEG) in predicting the degree of early brain damage and prognosis in neonates with acute bilirubin encephalopath．MethodsFrom January 2014 to January 2016，24 cases with acute bilirubin encephalopathy in our NICU were chosen．All children

aEEG monitoring，and the results of functional brain，brainstem auditory evoked potential (BAEP) and the results of clinical prognosis were analyzed．ResultsThe characteristics of aEEG tracings in these infants were shown continuous normal voltage (7 cases)，discontinuous voltage (15 cases)，burst-suppression (2 cases)；10 infants had electrical seizures：single seizure (5 cases)，repetitive seizures (1 case)，and status epilepticus (4 cases)；Sleep wake cycle (SWC) recording：mature SWC (5 cases)，immature SWC (15 cases)，no SWC (4 cases)．The judgment of abnormal level：17 cases had mildly abnormal aEEG and 7 cases had severe abnormalities．For the result of 6 months follow-up，there were 13 cases of aEEG returned to normal，5 cases of mild abnormalities，4 cases of severe abnormalities，2 cases of death．The results of BAEP：4 cases of mild abnormalities，9 cases of moderate abnormalities，11 cases of severe abnormalities，the abnormality degree of BAEP was positively correlation with acute aEEG．Developmental quotient (DQ) of these newborns were followed up for 6 months，there was statistical difference in prognosis between neonates with mild aEEG and severe abnormalities in acute stage(χ2=13.008，P<0.001)．There were significant differences in the prognosis of neonates with SWC(χ2=14.400，P=0.006)．The results of aEEG classification and sleep wake cycle were correlated with the prognosis of the neonates(r=0.734，0.525，P<0.01)．ConclusionaEEG is helpful for early identification in acute bilirubin brain damage and prognosis，can provide a reliable basis for early intervention．

Amplitude-integrated electroencephalogram；Neonates；Hyperbilirubinemia；Brain injuries；Prognosis

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.014

河南省医学科技攻关项目(编号：201403260)

△通信作者：孙慧清(1973-)，女，博士，主任医师。研究方向：新生儿疾病。Email：s_huiqing@sina．com

R722.1

A

1673-5110(2017)23-0054-06

(收稿 2017-07-10)

夏保军

信息：余增渊，孙慧清，李明超，等．振幅整合脑图对新生儿急性胆红素脑病早期脑损伤及预后的价值[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(23)：54-59．