丁苯酞对脑小血管病患者认知功能及脑血管储备功能的影响

孙国兵 郭珍立 谭 倩

湖北省中西医结合医院神经内科，湖北 武汉 430015

·论著临床诊治·

丁苯酞对脑小血管病患者认知功能及脑血管储备功能的影响

孙国兵 郭珍立 谭 倩△

湖北省中西医结合医院神经内科，湖北 武汉 430015

目的探讨丁苯酞对脑小血管病(SVD)患者认知功能及脑血管储备(CVR)功能的影响。方法选择SVD患者80例，随机分为对照组和治疗组各40例。对照组给予常规基础治疗，治疗组在对照组治疗基础上加服丁苯酞软胶囊。治疗前后应用经颅多普勒(TCD)屏气试验检测屏气指数(BHI)，评价CVR功能，同时进行神经电生理检测P300及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评定患者认知功能，并观察治疗过程中的不良反应。结果(1)与治疗前比较，对照组治疗后3月MoCA评分有显著变化(P<0.05)，P300及BHI在两个治疗时间点均无显著变化(P>0.05)；治疗组治疗后1月及3月MoCA评分、P300及BHI均有显著变化(P<0.05)；(2)与对照组同时间点比较，治疗组治疗后1月及3月MoCA评分、P300及BHI差异有统计学意义(P<0.05)；(3)2组患者治疗过程中无特殊不良反应。结论丁苯酞能够改善SVD患者认知功能及CVR功能，是一种安全有效的治疗方法。

丁苯酞；脑小血管病；认知功能；脑血管储备功能；血管性痴呆

近年来，随着人口老龄化及神经影像学技术(CT和MRI等)的飞速发展，脑小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)的检出率越来越高。在西方国家，脑小血管病占全部缺血性脑卒中病因的20%～25%，在全球占20%[1]，而在中国则高达46 %[2]。缺血性卒中主要病因是动脉粥样硬化，而SVD的病因及有效治疗措施尚不十分明确。SVD对脑组织的损害与动脉粥样硬化性脑卒中不同，其损害呈隐匿性、持续性进展，常常被患者甚至医务人员所忽视。

丁苯酞是人工合成的消旋体，丁苯酞软胶囊是国家Ⅰ类新药，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[3]及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]推荐其在脑梗死急性期应用。本研究拟采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及事件相关电位(event-related potential，ERP)P300评价丁苯酞软胶囊对SVD患者认知功能障碍的影响，并采用经颅多普勒(transcranial Doppler sonography，TCD)屏气试验检测屏气指数(breath holding index，BHI)作为评价脑血管储备 (cerebrovascular reserve，CVR) 功能的指标，评估丁苯酞治疗前后CVR的变化，以探讨其对SVD的治疗作用及可能机制。

1 资料和方法

1．1一般资料入选病例均为我院神经内科2016-01—2017-04就诊的门诊或住院患者80例，均有认知功能减退主诉，且经头颅CT或MRI证实符合纳入标准。80例患者随机分为2组，其中治疗组40例，男22例，女18例，年龄(60.64±5.23)岁，受教育年限(10.15±6.04)a；对照组40例，男24例，女16例，年龄(61.22±5.68)岁，受教育年限(10.58±5.39)a。2组患者性别、年龄、受教育年限等比较差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性。

1．2纳入或排除标准纳入标准：(1)年龄45～80岁；(2)有认知功能障碍表现，MoCA评分≤26分；(3)头颅影像学(CT或MRI)有以下4种表现中的1种或以上：多发的腔隙性梗死(2个或以上)、脑白质疏松、脑微出血、血管周围间隙扩大；(4)汉密尔顿抑郁量表评分<17分，排除抑郁症；(5)患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)急性起病，有明确相关的神经定位体征；(2)有明确病因导致的脑白质病变者，如炎症、肿瘤、中毒等；(3)影像学或超声检查发现的颅内外大血管疾病、心源性栓塞或其他原因引起的小梗死；(4)合并可能影响认知功能的内科疾病者；(5)精神异常者，包括抑郁等情况；(6)不能配合认知功能检查者。

1．3方法

1．3．1 治疗方法：2组患者均参照《中国脑血管病防治指南》给予常规基础治疗，包括控制血压、血糖、血脂、戒烟等SVD与缺血性脑血管病相关的危险因素。治疗组在常规治疗基础上加服丁苯酞软胶囊(恩必普)(石药集团恩必普药业有限公司生产)，每次口服200 mg，3次/d，连用90 d。观察2组治疗效果与不良反应发生情况。

1．3．2 神经心理学评估：分别在治疗前和治疗后1个月、3个月由固定的事先不被告知患者相关病史的操作者行MoCA量表评定。MoCA是Nasreddine等编制的专用认知功能筛查工具，包括视空间与执行能力、命名、记忆、注意、语言流畅、抽象概况、延迟记忆、定向力等8个方面的认知评估，满分为30分，MoCA≤26分者有认知功能障碍。若患者受教育时间低于12 a，则分数加1分以校正文化程度影响[5]。应用汉密尔顿抑郁量表测评抑郁情况，主要用来排除抑郁引起的假性认知功能障碍。

1．3．3 事件相关电位(ERP)P300检测：反映认知过程中大脑的电生理变化，主要记录P300潜伏期和波幅的变化。采用丹迪公司生产的多媒体肌电/诱发电位系统，由经验丰富的神经功能电生理专业人员完成。

1．3．4 TCD检测BHI以评估CVR功能：采用以色列生产RIMED TCD仪，2.0 MHz脉冲探头，参照Aaslid[6]的方法进行检测。设定TCD仪参数如下：增益11 dB，取样容积12 mm，能量100 J，滤波100 Hz，所有患者检测时参数相对保持一致。TCD屏气试验：屏气试验时，受检者取仰卧位，无任何声光刺激，平静呼吸室内空气5 min，观察大脑中动脉血流频谱待流速稳定后冻结记录。患者于自然吸气末开始屏气，30 s末冻结记录。BHI测算 BHI通过下列公式计算：BHI=(屏气后MCA平均血流速度-基础MCA平均血流速度)/基础MCA平均血流速度×100/屏气时间[7]。

1．4观察指标及不良反应治疗前后检测血尿便常规、血脂、血糖、电解质及肝、肾功能，了解药物对脏器的影响；治疗前后检测心肌酶谱及心电图，了解药物对心脏的影响；观察并记录有无过敏、皮肤黏膜出血及其他不良反应，包括血尿、消化道出血及梗死后出血转化等。

2 结果

2．1 2组治疗前后认知功能MoCA及P300变化比较与治疗前比较，对照组治疗后3个月MoCA评分有显著变化(P<0.05)，P300波幅及潜伏期在治疗后1个月及3个月时间点均无显著变化(P>0.05)；治疗组治疗后1个月及3个月MoCA评分均有显著变化(P<0.05)，P300波幅及潜伏期在两个时间点均有显著变化(P<0.05)。与对照组同时间点比较，治疗组治疗后1个月及3个月MoCA评分、P300波幅及潜伏期差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

2．2 2组治疗前后BHI比较与治疗前比较，对照组治疗后1个月及3个月BHI均无显著变化(P>0.05)；治疗组治疗后1个月及3个月BHI均有显著变化(P<0.05)。与对照组同时间点比较，治疗组治疗后1个月及3个月BHI均有显著差异(P<0.05)。见表1、图1～2。

表1 2组治疗前、治疗后1个月及3个月MoCA、P300、BHI比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与同时间点对照组比较，bP<0.05

图1 治疗前TCD检测BHI BHI=(55-43)/43*30*100=0.93

图2 治疗3个月后TCD检测BHI BHI=(74-51)/51*30*100=1.50

2．3安全性分析2组患者在整个治疗过程中各有1例出现上腹部不适症状，饮食调整后症状消失；丁苯酞治疗组出现2例服药后轻度转氨酶升高，给予肌苷片口服后转氨酶恢复正常，没有中断药物治疗。2组患者治疗前后血尿常规、凝血功能、心电图无明显变化。

3 讨论

SVD是指主要累及颅内小血管引起脑白质和脑深部灰质损伤的一大类临床综合征，导致患者出现认知功能和神经影像、神经病理学改变。从神经解剖学角度分析脑小血管包括终末小动脉、微动脉、微静脉及动静脉吻合、毛细血管和终末小静脉。目前对SVD受累血管的直径范围仍有争议[8]。国外认为一种是直径为200～800 μm的穿通动脉病变，在其起源或近端有粥样硬化斑块形成，导致小动脉闭塞，影像表现为单个或一些大的腔隙性梗死不伴白质疏松；另一种是直径为40～200 μm的弥漫性小穿通动脉病变，影像表现为小的腔隙性梗死伴白质疏松。国内认为，受累血管直径为40～200 μm，只有内皮和少量平滑肌且没有外膜的脑内皮质/穿髓小动脉。近年普遍接受SVD累及的血管是直径在30～800 μm范围内、无侧支吻合、供血区域为深部脑组织及脑干的解剖终末动脉。SVD影像学主要表现为腔隙性梗死、脑白质疏松、脑微出血及血管周围间隙扩大，是导致缺血性或出血性卒中的常见神经系统疾病，是脑卒中、残障和痴呆的重要危险因素。

CVR功能与脑卒中的发生密切相关，是指在生理或病理因素作用下，脑血管通过小动脉和毛细血管的代偿性扩张或收缩(Bayliss效应)以维持脑血流正常稳定的能力[9-10]。TCD可以实时准确检测颅内大动脉血流速度变化，TCD屏气试验检测BHI能客观反映患者的颅内侧支循环和自动调节功能，在一定程度上反映CVR功能[7]。小动脉硬化是SVD最常见的病理改变，包括微粥样硬化斑、脂质玻璃样变性、纤维素样坏死及微动脉瘤，可以推测远端细小动脉硬化必然导致其反应性扩张或收缩功能减退，维持正常脑血流能力降低。因此，本研究应用TCD屏气试验检测BHI间接反映SVD患者治疗前后CVR变化，以探讨药物治疗可能机制。

目前对于认知功能障碍的筛查主要有MMSE及MoCA两个量表，MMSE更注重瞬时记忆及语言功能评判，而忽略了执行功能损害的评估；MoCA量表对受损不明显的时间地点定向力等项目降低了分值比例，而增加了命名、语义记忆、情景记忆、注意力及执行功能方面的评估[11]。SVD引起的认知功能障碍主要表现为执行功能减退，包括信息处理速度减慢、语言流利程度下降、注意力减退、延迟回忆能力下降等方面。因此，本研究选取针对SVD敏感度及特异度均较高的MoCA量表来作为治疗效果评判指标。同时，本研究选取ERP P300作为临床治疗效果评价的较为客观的一项指标来比较治疗前后患者认知功能改善程度。P300作为可量化的神经电生理指标，与高级神经心理活动和认知学习加工密切相关，可反映认知功能的注意力和记忆力，广泛用于脑卒中、帕金森病(PD)等多种中枢神经系统疾病患者的认知功能评价。P300潜伏期稳定性和敏感性均较高，可作为临床预测早期轻度认知功能障碍的依据。P300波幅反映神经传导速度及信息加工处理速度和能力，可在一定程度上反映认知功能障碍程度。有研究提示，在SVD患者中联合MoCA量表及P300检测，优势互补，对于早期发现SVD患者认知功能障碍、及时干预、延缓病情进展及疗效评价具有重要临床意义[12]。

进一步动脉实验证实，丁苯酞对MCAO大鼠可明显从蛋白和mRNA两个水平上调梗死周围及海马区血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达，从而促进缺血区微血管生成[13]。有作者[14]通过Xe-CT灌注成像发现丁苯酞能显著增加脑梗死患者梗死灶周围半暗带内的脑血流量，能够促进新生血管生成，促进三级侧支循环开放。

丁苯酞可以显著改善SVD患者认知功能及CVR功能，治疗过程中无严重不良反应，患者耐受性较好。鉴于目前脑小血管病尚无特效治疗手段，可以考虑临床广泛推广应用丁苯酞。但由于本研究病例数较少，其确切的疗效及作用机制还有待于进一步的临床多中心随机双盲对照大型研究加以证实。

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Effectofbutylphthalideonthecognitivefunctionandcerebrovascularreservecapabilityinpatientswithcerebralsmallvasculardisease

SUNGuobing，GUOZhenli，TANQian

DepartmentofNeurology，HubeiProvinceHospitaloftheIntegratedChineseandWesternMedicine，Wuhan430015，China

ObjectiveTo investigate the impact of butylphthalide on the cognitive function and cerebrovascular reserve capability in patients with cerebral small vascular disease (SVD)．MethodsEighty patients diagnosed with SVD were selected and randomly divided into control group and treatment group，40 patients in each group．Patients in both groups were treated by the traditional basic therapy，but those in the treatment group were given butylphthalide soft capsules orally．The CVR function was evaluated by BHI in breathing-holding test of the transcranial Doppler ultrasound (TCD) before and after treatment．At the same time，the P300 and the Montreal cognitive assessment scale (MoCA) were performed to assess the cognitive function of patients．Meanwhile，related indicators such as coagulation functions were monitored，and adverse reactions were observed．ResultsCompared with prior-treatment，the MoCA score in the control group was significantly different after three months treatment (P<0.05)，but the P300 and BHI were unchanged at both treatment time points (P>0.05)．The MoCA scores，P300 and BHI were significantly different at both treatment time points in the treatment group (P<0.05)．compared with the control group，the MoCA scores，P300 and BHI were significantly different at both treatment time points in the treatment group (P<0.05)．There were no specific adverse reactions during the treatment of the two groups．ConclusionButylphthalide can improve the cognitive function and CVR function of SVD patients，and it is a safe and effective treatment．

Butylphthalide；Cerebral small vascular disease；Cognitive function；Cerebrovascular reserve function；Vascular dementia

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.012

湖北省卫生计生委中医药中西医结合科研重点项目，编号：[2017]20号-ZD12

△通讯作者：谭倩(1981—)，女，研究生，副主任医师。研究方向：脑血管病及神经介入诊疗。Email：47348358@qq．com

R743

A

1673-5110(2017)23-0046-04

(收稿2017-10-23)

王喜梅

信息：孙国兵，郭珍立，谭倩．丁苯酞对脑小血管病患者认知功能及脑血管储备功能的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(23)：46-49．