帕金森病异质性与自主神经症状关联分析

李蒙燕 郑 浩 陈浩博

广州市第一人民医院神经内科，广东 广州 510180

·论著临床诊治·

帕金森病异质性与自主神经症状关联分析

李蒙燕 郑 浩△陈浩博

广州市第一人民医院神经内科，广东 广州 510180

目的通过临床资料的收集，分析帕金森病患者(Parkinson’s disease，PD)自主神经症状(autonomic symptom，AS) 出现的特点、临床异质性分类与AS的关联。方法记录121例PD患者的一般资料，使用帕金森病自主神经症状量表(the scale outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT)评估患者的AS；Hoehn-Yahr(H-Y)分级进行病情严重度评级。根据PD异质性分组方法将患者分为：以H-Y分级为标准的早期、中期、晚期组，以病程为标准划分为≤2 a、2～5 a及>5 a 3组；以发病年龄为标准的早发组(≤50岁)、晚发组(>50岁)；以性别为标准的男性组、女性组；以运动障碍表现为依据的混合组、震颤组和强直组；比较各亚组间SCOPA-AUT量表评分的差异。结果全组PD患者出现至少一项AS症状的占98.30%，消化系统症状及泌尿系统障碍是出现概率最高，程度最重的AS病变。以H-Y分级为标准的PD亚型及以病程为标准的亚型组内SCOPA-AUT评分比较，各组间差异有统计学意义(P=0.00)；以发病年龄、性别及以运动障碍表现为依据分型的PD亚型组内比较，SCOPA-AUT 评分组差异无统计学意义(P>0.05)；女性较男性在AS症状方面症状较轻。结论PD患者普遍存在自主神经功能障碍(automomic dysfuction，AD)，病情越重，病程越长，AD越重；女性可能是AS的一项保护性因素。

帕金森病；异质性；自主神经功能障碍；H-Y分级；女性

本研究分析帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者出现自主神经症状(autonomic symptom，AS)的特点及采取国际上较常用的PD亚型分型方法，分析各亚型出现自主神经功能障碍(automomic dysfuction，AD)的不同，为临床个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1．1一般资料连续收集2014-04-2016-010就诊于广州市第一人民医院的神经科运动障碍疾病门诊及住院部PD患者共121例，记录人口学资料，包括姓名、性别、年龄及运动障碍类型。2015-10前入组的患者诊断符合1992年英国PD脑库制定的原发性PD的诊断标准。2015-10后入组患者符合国际运动障碍协会(MDS)工作小组重新制定的PD诊断标准。经头颅CT或MRI检查，排除脑血管疾病、脑炎、中毒、外伤、药物等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征，同时患有恶性肿瘤、残疾和其他躯体严重疾病的患者不纳入本研究。

1．2方法(1)临床异质性亚型分组方法：依据H-Y分级分为早期、中期和晚期；以病程长短为标准划分为≤2 a、2～5 a及>5 a；以发病年龄为标准的早发组(≤50岁)、晚发组(>50岁)；以性别为标准的男性组、女性组；依据运动障碍表现分型的混合型、震颤型和强直型。(2)根据统一PD评定量表第五部分修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分级对患者进行病情严重程度评定，共分为5级，其中1～2期为早期，2．5～3期为中期，4～5期为晚期。(3)自主神经功能：采用帕金森病自主神经症状量表(the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT)进行评价，评分越高，表明自主神经功能障碍越重。(4)采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验；多组资料分析，如方差相等，采用单因素协方差分析(ANCOVA)，如有统计学差异，组间采用SNK法进行两两比较，如方差不等，采用秩和检验(Kruskal-Wallis Test)。PD患者SCOPA-AUT总分与Schwab、UPDRS Ⅱ及PDQ39的相关性采用Spearman秩相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 PD伴发自主神经功能障碍的人口学特征PD患者共121例，年龄45～88(66.36±9.62)岁，H-Y分级1～5级，平均(2.53±0.74)级；平均病程(5.52±4.87)a。

2．2 PD伴发自主神经功能障碍的总体发病情况、频率及分布情况119例出现至少一项AS症状，发生率98.30%，SCOPA-AUT(15.92±10.56)分；分项目评分前3例为消化系统症状、泌尿系统症状、体温调节；性功能障碍由于大部分患者无法提供过去1个月内的情况，所以样本量较少。具体各亚项分布见表1。

表1 帕金森病患者自主神经障碍发生状况

2．3 PD各亚型自主神经功能障碍程度对比

2．3．1 以H-Y分级病情严重度划分的PD亚型组间对比：3组亚型比较年龄差异无统计学意义，H-Y分级、病程、SCOPA-AUT评分差异有统计学意义，病程越长，病情越重，AS症状越重(表2)；除了瞳孔调节及性生活障碍3组无显著性差异外，其余各症状随着病情越重，SCOPA-AUT评分越高(表3)。

表2 以病情严重度划分的PD亚型SCOPA-AUT对比

表3 以病程划分的PD亚型SCOPA-AUT各项得分组间对比

2．3．2 以病程划分的PD亚型之间的对比：3组间年龄差异无统计学意义，但H-Y分级及SCOPA-AUT评分(P=0)有显著性差异，病程长、病情重，SCOPA-AUT越高(表4)。

表4 以病程划分的PD亚型SCOPA-AUT对比

2．3．3 以发病年龄划分的PD亚型之间的对比：2组间比较病程差异有统计学意义(P=0)；但病情严重度无显著性差异；SCOPA-AUT评分亦无显著性差异。说明AS的出现与发病年龄早及病程长短不一定相关(表5)。

表5 以发病年龄划分PD的亚型SCOPA-AUT对比

2．3．4 以性别划分的PD亚型之间的对比：以性别划分的2组PD亚型比较，平均年龄及病程方面差异无统计学意义，H-Y分级有显著性差异，女性较严重，但SCOPA-AUT评分无差异(表6)。

表6 以性别划分PD亚型SCOPA-AUT对比

2．3．5 以运动障碍类型划分的PD亚型之间对比：以运动障碍类型划分的3组PD亚型之间对比，平均年龄、H-Y分级及SCOPA-AUT平均分差异均无统计学意义(P>0.05)；强直型患者SCOPA-AUT平均分较其他两型有增高趋势(表7)。

表7 以运动障碍类型划分的PD亚型SCOPA-AUT对比

3 讨论

近年来PD病理学的发展发现由α突触核蛋白构成的路易小体异常沉积于特定脑区，可造成该区域神经元功能异常，Braak等[1]假设变性过程从脑基底部开始，嗅球可能最先受累，然后影响低位脑干包括延髓的迷走神经背核，因此PD患者早期的临床表现可以出现AS症状。国际上报道帕金森病患者伴AD的发生率为14%～84%[2-3]。本研究采用信度和效度均较高的 SCOPA-AUT 量表[4]发现其发生率更高，为98.3%。

PD患者泌尿系统症状是最常见的AS之一[5]，通常分为尿路刺激症状和尿路梗阻症状，以前者为主，单纯出现后者机会较低[6]。本组研究显示其在AS中发生率最高(87.6%)，夜尿增多最常见(76.03%)，其次为尿不尽感(45.45%)、尿频(43.80%)，憋尿困难(34.54%)、尿流变细(32.23%)和小便失禁 (21.49%)。尿流动力学研究发现PD患者膀胱容量减少，逼尿肌收缩过度，外括约肌松弛，膀胱逼尿肌无力，轻度尿路梗阻等[7]。其中尿频、尿急与泌尿系统的感染通常无关，可以发生在PD临床症状之前、之后或者与PD症状同时出现，其出现与PD患者外周自主神经及体神经出现错误折叠(磷酸化)的α突触核蛋白沉集有关[8]；另外尿频、尿急和小便失禁也可由逼尿肌超敏高反射所致[9]。

消化系统症状的发生率次高(85.12%)，便秘最常见(66.94%)，其后依次大便难排(61.94%)、流涎(55.37%)、吞咽困难或呛咳(31.4%)、食物卡喉咙(24.79%)、饭后很快出现饱胀(24.79%)、遗便(12.40%)。Hawkes等[10]引认为PD在黑质纹状体病理改变之前就已经累及了下脑干、嗅神经等其他神经系统，甚至是远离黑质纹状体的一些组织，如肠肌层、腹部骨盆肌及心肌自主神经，早期便秘症状可能与这些自主神经结构损害有关。

血管功能障碍症状亦是常见的AS症状之一，站一会头昏最常见(35.54%)，其次站立位头晕，视物不清或无法思考问题(34.71%)，晕厥(10.74%)。在临床实践中，通常会对PD患者进行血压变异性(BPV)和心率变异性(HRV)常规检测来评价心血管自主神经功能障碍的严重程度[11-12]，有助于早期诊断及制定干预措施。123I标记的甲基碘代苯甲基胍(MIBG)心肌闪烁成像研究中发现，PD患者MIBG摄取的下降早于交感神经节神经元的缺失[13]，因此心血管功能障碍可能是早期PD的预警信号。另外Daniel等[14]发现，心肌摄取MIBG能力的下降与PD患者的SCOPA-AUT量表某些项目的评分明显相关，如女性的夜间出汗，男性的总得分、流涎、吞咽困难、晕厥及便秘，且这种相关性，男性较女性患者更为显著。

性功能障碍方面(sexual dysfunction，SD)方面，本组患者有完整回答的男36例，女19例。男性SD 66.67%，女性68.42%，国外流行病学的研究男性SD在44%～79%，女性在46．9%～75%[16]，本研究结果与其基本相似。有研究[15]表明，下丘脑尤其是内侧视前区的多巴胺在调节性行为起到重要的作用。本研究中大部分PD患者不能提供性功能情况，除了高龄、丧偶、自然消退等原因外，文化背景亦为重要的原因，部分患者可能认为难以启齿而选择回避。

本研究显示，按H-Y分级划分的PD亚型及以病程长短划分的PD亚型组间对比，发现H-Y分级及病程长短与AS发生有关，即运动功能损害越严重，病程越长，AD发生率越高。这与其他的研究结果一致[17]。推测运动障碍严重的患者，路易小体已沉积在黑质，此时与自主神经功能障碍有关的部位，如延髓迷走神经背核，甚至脑外的胃肠神经丛等处路易小体沉积得更多、更广泛，自主神经症状也越重。

但以发病年龄划分的PD亚型对比发现，早发组虽然病程更长，但2组H-Y分级无显著性差异，SCOPA-AUT评分无显著性差异。说明早发的PD患者虽然病程长，但如果病情发展缓慢，AD的发展亦慢；而晚发组患者病情发展较快，AD的发展也较早发组快。

以性别划分的PD亚型之间的对比，2组患者在平均年龄及病程方面差异无统计学意义，虽然女性组较男性组病情更重，但SCOPA-AUT评分却无显著性差异。提示性激素对神经元有明确的影响，雌激素可能减少神经毒物引起的多巴胺神经元缺失，从而影响到大脑的结构。在同等年龄、病程的情况下，虽然女性患者H-Y分级更高，病情更重，但AS症状的出现较男性更慢。

以运动障碍类型划分的3组PD患者之间对比，平均年龄、H-Y分级及SCOPA-AUT平均分差异均无统计学意义(P>0.05)，但强直型患者SCOPA-AUT平均分较混合型及震颤型有增高的趋势(17.12±11.37 vs 15.81±10.27，12.31±8.17)。

综上所述，PD患者自主神经功能障碍的发生率高，以消化及泌尿系统症状最多见；在PD的不同亚型，病程越长及H-Y分级越高，SCOPA-AUT评分越高，AD症状越重；但与病程相比，以病情严重度与SCOPA-AUT关系更为密切；女性由于雌性激素对自主神经的神经元可能有保护性作用，AS症状较男性程度轻。临床上应根据患者不同的PD亚型给予AS足够重视的重视，及早识别及干预。

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AnalysisoftherelationshipbetweenParkinson'sdiseaseheterogeneityandautonomicsymptoms

LIMengyan，ZHENGHao，CHENHaobo

NeurologyDepartmentofGuangzhouFirstPeople'sHospital，Guangzhou510180，China

ObjectiveWe analyzed the characteristics of autonomic symptoms in PD patients and the correlation between the clinical heterogeneity of PD and autonomic symptoms．MethodsWe recruited 121 Parkinson's disease patients in our study．Patients's autonomic symptoms were assessed by using the scale outcomes in PD for autonomic symptoms (SCOPA-AUT)．Hoehn-Yahr (H-Y) was used to describe the progress of PD symptoms．Based on the H-Y classification，patients were allocated into the early，middle and late stage groups．Based on the course of disease，patients were allocated into three groups，≤2 years，2-5 years and more than 5 years．Based on the age of symptom onset，patients were allocated into early onset group (≤50 years old) and late onset group (>50 years old)．Based on gender，patients were allocated into male and female groups．Finally，according to the performance of motor disorders，patients were divided into mixed group，tremor group and rigid group．Results98.3% of the PD patients recruited suffered at least one of autonomic symptoms．SCOPA-AUT score showed that the digestive system symptoms and urinary system dysfunction were the most frequent and the most severe lesion．Compared of three subtypes of PD based on the H-Y classification and another three based on the course of disease，there were significant statistical difference in H-Y classification，the course of disease and SCOPA-AUT score．There was no significant difference in SCOPA-AUT score between those groups，which were divided based on the age of onset，gender，and the performance of motor disorders．The symptoms of autonomic symptoms were milder in female than in male．ConclusionAutonomic dysfunction is common in PD patients．Autonomic dysfunction become more serious with the course of disease．Female maybe a protective factor of the autonomic system in PD patients．

Parkinson's disease；Heterogeneity；Autonomic symptoms；H-Y classification；Female

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.004

广州市医药卫生科技项目，编号：20171A010247

△通讯作者：郑浩(1970-)，男，本科，副主任医师。研究方向：睡眠障碍与退行性神经疾病。Email：doclmy@163．com

R742．5

A

1673-5110(2017)23-0014-05

(收稿2017-03-12)

关慧

信息：李蒙燕，郑浩，陈浩博．帕金森病异质性与自主神经症状关联分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(23)：14-18．