乙酰谷酰胺联合纳美芬对急性脑出血患者神经功能的保护作用

崔 玥，韩 朗

乙酰谷酰胺联合纳美芬对急性脑出血患者神经功能的保护作用

崔 玥1，韩 朗2

目的评价乙酰谷酰胺联合纳美芬对急性脑出血患者的神经保护作用。方法选取82例急性高血压脑出血患者。根据不同的治疗方法分为常规治疗组和联合治疗组，每组41例。联合治疗组在常规治疗的基础上加用乙酰谷酰胺和纳美芬，连续观察7 d，比较两组患者临床治疗效果的差异。结果治疗前，两组患者的氧化应激指标VAP、ET、hs-CRP、IL-6、MAD及血肿容积、GCS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，治疗组患者上述指标均优于对照组(P<0.05)，且应激指标的变化与其预后效果有明显的相关性。结论针对急性脑出血的患者，在常规用药的基础上加用乙酰谷酰胺和纳美芬，能够有效保护患者的脑神经功能，获得良好的预后效果。

乙酰谷酰胺；纳美芬；脑出血

0 引言

脑出血后，由于颅内血肿的压迫，可以造成血肿周围血流的减少，进而导致周围细胞的能量代谢障碍，促使脑细胞发生水肿[1]。但有研究表明，对于脑出血的患者，即使清除血肿也不能阻止血肿周围组织水肿的发生。脑出血时，机体的应激反应可能是其中的原因之一。由于脑组织损伤所引发的应激反应，会导致兴奋性神经递质和血管活性物质的大量释放[2-3]，激发一系列炎症反应和血管活性反应，加重脑细胞的水肿状态[4]。由此产生的颅内高压，是导致患者预后不良和神经功能恢复差的原因之一。因此，减少应激反应也是控制颅内高压对脑组织损伤的有效手段。在某种程度上，可以保证预后良好，减少后遗症的发生。

乙酰谷酰胺具有改善神经细胞代谢、维持神经元的应激功能等作用。纳美芬可以抑制机体的应激反应，减少兴奋性神经递质和血管活性物质的释放，减轻神经细胞损伤[5]。

本研究在常规治疗的基础上加用乙酰谷酰胺联合纳美芬治疗脑出血患者，评价其减轻脑出血后脑水肿和保护脑神经功能的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2014年1月至2016年10月我院收治的82例脑出血患者。根据不同的治疗方法分为2组。治疗组年龄40～70岁，平均年龄59.6岁；对照组年龄42～71岁，平均年龄61.2岁。所有病例均符合以下标准：头颅CT证实为脑出血，出血位置在单侧基底节区，出血量15～40 mL。血压控制在180/110 mmHg以下。无严重心、肝、肾功能不良及糖尿病。

1.2 给药方法 对照组给予常规的降颅压、利尿、止血、保护和营养脑神经、控制感染、补充能量、对症支持治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用乙酰谷酰胺0.6 g(海口奇力制药股份有限公司)1次/d静脉滴注；纳美芬1.0 g(辽宁海思科制药有限公司)1次/d静脉注射。

1.3 观察指标 治疗前后检测血、尿、大便常规及血脂、肾功、APTT、PT、FDP，观察用药期间有无不良反应。颅内血肿：用药前及治疗后的第7天查头部CT，计算血肿量与最大层面血肿周围水肿面积并进行比较。神经功能指标：观察患者神志、言语智能、瘫痪侧肢体的肌力，两组在治疗前后进行Glasgow昏迷评分和美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分。实验室指标：治疗前及治疗后的2、5、7 d，分别检测患者体内的血管加压素(VAP)、内皮素(ET)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、丙二醛(MAD)水平。其中VAP、ET、hs-CRP、IL-6检测试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，MAD检测试剂盒购自上海经科化学科技有限公司。

1.4 疗效评定 观察脑出血患者治疗7 d后精神意识、肌力状况的改变，并比较治疗前与治疗7 d后脑CT血肿大小的变化。依据1995 年版《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[6]进行疗效评价，对评定结果进行Ridit分析。临床疗效评定标准如下所述。

显效：意识、精神状态有改善，侧肌力提高，CT显示血肿量减少10 mL以上，血肿明显液化，血肿周围水肿面积缩小50%以上；有效：意识、精神状态有改善，肌力提高，CT示血肿量减少5 mL以上，血肿周围水肿面积缩小20%以上；无效：治疗前后基本相同；恶化：病情加重。

2 结果

2.1 治疗前后两组治疗效果比较 治疗7 d后，治疗组的水肿平均缩小面积明显优于对照组(P<0.05)；治疗前，治疗组的血肿体积与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。但治疗7 d后，治疗组的血肿液化和吸收较快。CT复查显示，两组各有1例出血后脑细胞水肿面积扩大，对照组有1例血压控制效果差，有再出血表现。

对照组显效率为31.71%，有效率为60.98%；治疗组显效率为75.61%，有效率为19.51%。两组显效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，而总有效率(显效率+有效率)比较差异无统计学意义。见表1。用药期间未发现肝肾功能损害、变态反应及其他不良反应；治疗前后APTT、PT、FDP无明显变化。

表1 两组治疗效果比较(例，%)

2.2 两组治疗前后神经功能评分比较 治疗前，两组GCS和NIHSS评分差异无统计学意义。治疗后，两组GCS评分均有升高，治疗组评分优于对照组；治疗后，两组NHISS评分下降，治疗组优于对照组，见表2。

表2 两组神经功能评分比较

2.3 两组治疗前后实验室指标比较 治疗前两组hs-CRP、IL-6均升高，并在治疗后第2天达到峰值，治疗组的峰值水平低于对照组。治疗后两组的炎症指标有不同程度的下降，但不同时点治疗组中指标较对照组下降更明显；两组血管活性物质VAP、ET在治疗前升高，但在治疗后有不同程度的下降，治疗组的指标在不同时点下降更明显；反映氧化应激指标的MAD在治疗后也出现明显下降，且治疗组测定值下降更明显，见表3。炎症因子和血管活性物质的下降趋势有一定的协同性，推测炎症因子的减少可能会影响血管活性物质的释放。

表3 两组治疗前后实验室指标比较

3 讨论

脑出血及出血后脑水肿形成是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因。颅内血肿压迫导致的血肿周围脑组织微循环障碍，及其诱发的炎症反应和炎性渗出，会引起脑组织间隙积液和脑细胞的水肿[7-9]。脑组织受损后，机体的应激反应会激活血管活性物质的释放，加重脑组织的微循环障碍，引起血肿周围的脑血流进一步减少[10-11]。因缺血缺氧导致的脑细胞水肿进行性加重，加剧了脑细胞的能量代谢障碍和颅内压的升高[12]，形成了进一步加重脑组织损伤的恶性循环。

纳美芬是新一代高选择性特异的阿片受体拮抗剂[13-14]，具有半衰期长、生物利用度高和肝脏毒性小等优点，小剂量就可以竞争性阻断m、μ、κ、δ等多种阿片受体[15-16]，通过减少内源性阿片肽和兴奋性神经毒素的释放，逆转钙离子、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损伤，明显减少自由基的产生和炎症介质的释放[17-19]，改善神经细胞的能量代谢，减轻脑缺血缺氧引起的细胞水肿和组织损伤，从而达到保护中枢神经的作用[20]。

乙酰谷酰胺属于神经肽类，具有改善和促进神经细胞代谢、活化的功能，能够通过血脑屏障，在脑细胞内产生谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)[21]。其中，谷氨酸能够和N-甲基-D-天冬氨酸受体结合，提高神经元可塑性，参与突触状态发育和传递效率变化，并影响中枢神经系统肾上腺系统、多巴胺系统和胆碱能系统，对行为、精神、情绪和智能方面的功能发挥作用。GABA作为抑制性神经递质，在体内同GABA的B受体结合，抑制机体应激状态时过量释放的兴奋性氨基酸(EAA)，减轻其神经毒性作用，从而保护和维持神经元的正常应激能力。GABA还可以促进葡萄糖代谢和乙酰胆碱的合成，恢复脑功能[22]。

最近研究表明，脑出血后机体的垂体前叶分泌过量的强啡肽，能够明显抑制脑干网状上行激活系统，增加谷氨酰转移酶活性和γ-氨基丁酸水平，而谷氨酰胺和纳美芬联合应用能够很好地解决这一问题[23]。本研究进一步证实，在常规治疗的基础上，加用乙酰谷酰胺和纳美芬可以明显提高脑出血的治疗效果。其机制可能是乙酰谷酰胺和纳美芬通过拮抗脑出血患者的应激反应，进而减少兴奋性神经递质和血管活性物质的释放，抑制血肿周围受损脑细胞的炎症水平和过氧化反应，在某种程度上减轻了脑水肿的发生，取得了较好的治疗效果，值得进一步推广。但在脑水肿的机制上还有很多不明确的地方，需要更深入的研究。

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Neuroprotectiveeffectofacetylglutamidecombinedwithnalmefeneonpatientswithacutecerebralhemorrhage

CUI Yue1,HAN Lang2

(1.Department of Emergency,Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024,China;2.Specialist Clinic,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

ObjectiveTo evaluate the neuroprotective effect of acetylglutamide combined with nalmefene on patients with acute cerebral hemorrhage.MethodsTotally 82 patients with acute hypertensive intracerebral hemorrhage were randomly divided into routine treatment group (n=41) and combined treatment group (n=41).Combined treatment group was treated with acetylglutamide and nalmefene besides the conventioal therapy for the routine treatment group.The efficacy between the two groups was compared after continuous treatment for 7 d.ResultsBefore treatment,there was no significant difference between the two groups in various indexes,such as oxidative stress,hemotoma volume and GCS scores.The above indexes in combined treatment group were improved more significantly than those of routine treatment group (P<0.05).Moreover,the change in stress index had a significant correlation with the prognosis.ConclusionAcetylglutamide combined with nalmefene on the basis of conventional drug therapy can achieve a better neuroprotection effect and favorable prognosis in patients with acute cerebral hemorrhage.

Acetylglutamide;Nalmefene;Cerebral hemorrhage

2017-01-19

1.沈阳医学院附属中心医院急诊科，沈阳110024；2.中国医科大学附属盛京医院滑翔专家门诊，沈阳 110022

10.14053/j.cnki.ppcr.201712012