乌司他丁对老年腹腔镜结直肠癌根治术患者术后应激、炎症反应的调控作用及对认知功能障碍的影响

2017-12-22张岳农肖光文张伟强林伟雄

中国老年学杂志 2017年23期

关键词：乌司国药准字根治术

张岳农肖光文张伟强林伟雄陈枝罗荣

(梅州市人民医院麻醉一科，广东梅州 514031)

乌司他丁对老年腹腔镜结直肠癌根治术患者术后应激、炎症反应的调控作用及对认知功能障碍的影响

张岳农肖光文1张伟强林伟雄陈枝罗荣

(梅州市人民医院麻醉一科，广东梅州 514031)

目的探讨乌司他丁对老年腹腔镜结直肠癌根治术患者术后应激、炎症反应的调控作用及对认知功能障碍(POCK)的影响。方法100例行老年腹腔镜结直肠癌根治术患者，通过随机数表法分为观察组和对照组各50例。对照组采用常规治疗，观察组在对照组的基础上使用乌司他丁滴注治疗。比较两组皮质醇、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、简易健康状况量表(MMSE)评分及术后认知功能障碍(POCD)发生率。结果观察组皮质醇、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平在术后1、3 d时均显著低于对照组(P<0.05)；观察组MESS评分在术后1、3 d显著高于对照组，POCD发生率显著低于对照组(P<0.05)。结论乌司他丁可有效降低患者IL-6、IL-8、TNF-α水平，减轻炎症反应，降低POCD发生率，疗效显著。

乌司他丁；结直肠癌；炎症反应；认知功能

结直肠癌的病因可能与结肠息肉恶变、慢性溃疡性的结肠炎并发、饮食习惯及遗传有关〔1〕，目前临床上多采用腹腔镜结直肠癌根治术〔2〕，但术后患者可发生炎症反应及应激反应，并使患者出现术后认知功能障碍(POCD)〔3〕。研究表明，乌司他丁可有效降低腹腔镜结直肠癌根治术后患者的炎症及应激反应，并降低POCD的发生率〔4〕。本文旨在进一步探讨乌司他丁在老年腹腔镜结直肠癌根治术后患者应激、炎症反应及POCD中的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年2月至2016年2月在梅州市人民医院接诊的100例行腹腔镜结直肠癌根治术患者。纳入标准〔5〕：①术前病理检查及直肠镜检查为腺癌；②年龄65～85岁；③分期属于Dukes C期前；④满足行腹腔镜结直肠癌根治术条件；⑤患者及家属知情同意。排除标准〔6〕：①存在腹部手术史；②存在气腹禁忌证；③存在放、化疗史。随机分为观察组和对照组各50例。观察组男23例，女27例，年龄66～84〔平均(72.36±3.47)〕岁，其中美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ级31例，Ⅱ级19例；对照组男28例，女22例，年龄67～83〔平均(71.95±3.81)〕岁，其中ASAⅠ级29例，Ⅱ级21例。两组一般资料无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法两组术前均禁水、禁食，在全身麻醉的前提下进行手术。手术过程中建立CO2人工气腹，压力保持1.60～1.86 kPa，4～5孔常规操作。开通患者静脉通道，给予500 ml平衡液补充，再用0.05 mg/kg咪达唑仑注射液(江苏恩华药业股份有限公司生产，国药准字H10980025)、1.5 mg/kg丙泊酚注射液(广东嘉博制药有限公司生产，国药准字H20133360)、4 μg/kg枸橼酸舒芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司生产，国药准字H20054172)、0.2 mg/kg顺苯磺阿曲库铵注射液(上药东英江苏药业有限公司生产，国药准字H20123332)实施麻醉诱导。术中对患者进行七氟醚(上海恒瑞医药有限公司生产，国药准字H20070172)维持吸入，瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司生产，国药准字H20030197)、右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20130093)持续微量泵不间断注入，间断追加舒芬太尼、顺苯磺阿曲库铵，维持麻醉深度在D2水平并稳定血压在基础值20%以内上下浮动。术后用0.1 mg舒芬太尼和5 mg布托啡诺(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20020454)加生理盐水至100 ml行患者自控静脉镇痛。观察组在此基础上，于麻醉诱导前0.5 h将10 000 U/kg乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134)溶入100 ml生理盐水中静脉滴注。

1.3观察指标 ①两组患者均在术前、术后1、3 d时取空腹静脉血进行离心，免疫比浊方法检测血清C反应蛋白(CRP)水平，双抗体法放射免疫比浊法测定皮质醇，试剂盒由上海艾睿生物科技有限公司提供；②使用同一批号试剂测定白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平，均采用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测(试剂盒采用R&D，USA)；③对所有患者进行简易健康状况量表(MMSE)评分评定，评分越高，表明患者简易智力状态越好；④观察两组MMSE评分，术后较术前降低超2分以上，则为出现POCD，分别统计两组POCD发生率。

1.4统计学方法应用SPSS18.0软件行t、χ2检验。

2 结果

2.1两组皮质醇、CRP水平比较术前，两组皮质醇、CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)；术后1 d，两组均显著上升，但观察组明显低于对照组(P<0.05)；术后3 d两组较1 d时显著下降，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组IL-6、IL-8及TNF-α水平比较术前，两组IL-6、IL-8、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；术后1 d，两组均显著上升，且观察组显著低于对照组(P<0.05)；术后3 d两组均较1 d时显著下降，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组MMSE评分比较术前，两组MMSE评分差异无统计学意义〔观察组(26.41±3.09)分，对照组(26.49±2.7)分，t=0.137 6,P>0.05〕；术后1、3 d，两组均显著下降，但观察组〔(25.11±2.09)分，(26.29±1.51)分〕显著高于对照组〔(16.74±1.89)分，(12.03±1.57)分，t=21.003 6,39.797 6；均P<0.05〕。

2.4两组POCD发生率比较观察组在术后1、3 d POCD发生率(6%、6%)明显低于对照组(30%、20%；χ2=9.756 1,4.332 4;P=0.001 8,0.037 4)。

表1 两组皮质醇、CRP水平比较

与术前比较：1)P<0.05；与术后1 d比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组患者IL-6、IL-8及TNF-α水平比较

3 讨论

溃疡型结肠直肠癌易引发肠壁穿孔、出血并累及邻近组织和器官；狭窄型结肠直肠癌易引发肠梗阻；息肉样型结肠直肠癌表面易出现出血、坏死及溃烂等〔7〕。目前临床上多采用手术治疗结肠直肠癌，而相比于传统的开腹手术，腹腔镜手术有更小的创伤、更低的疼痛感、更快恢复等特点。但腹腔镜结直肠癌根治术虽能治疗结直肠癌，但仍是有创手术，一定程度上会影响患者的机体功能，主要是大量产生炎性细胞及炎性细胞因子，进而引发全身性炎症反应，甚至最终诱发多脏器功能衰竭或全身性的炎症反应综合征。临床经验表明，乌司他丁能有效抑制患者机体的炎症反应〔8〕。

乌司他丁作为一种胰蛋白酶抑制剂，有两个功能活动区，可抑制胰蛋白酶、肌酸磷酸激酶及脂类和糖的水解酶等多种酶活性，还能抑制炎性介质释放，清除氧自由基，稳定溶酶体膜，抑制心肌抑制因子合成，微循环得以改善，提高组织的灌注作用〔9〕。临床上常被用于急性肺损伤、多脏器衰竭、急性胰腺炎及围术期脏器功能的损伤减轻等。应激反应是患者对应激原做出适应性的综合反应，主要是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴亢奋等一系列神经内分泌反应，其目的是增强机体抵抗力，使机体内环境的稳态得以恢复和保持〔10〕。皮质醇作为反映HPA轴变化的敏感指标，可有效反映机体的应激状态〔11〕。血清CRP可清晰反映体内炎症的活动程度〔12〕。本研究结果说明，乌司他丁治疗老年腹腔镜结直肠癌根治术患者可有效降低患者的应激反应，减少患者的血清CRP水平，进而减轻进使炎症反应。

炎症反应过程中，炎症介质起很大作用，IL-6、IL-8、TNF-α是机体的主要内源性初级的促炎因子，对炎症反应有介导作用，还会引起组织器官的损伤，是3种最重要的炎症介质。研究表明，IL-6、IL-8、TNF-α和机体组织器官的损伤程度有极其密切的关系〔13〕。微血栓的形成及应激反应发生时组织器官损伤与机体释放的TNF-α之间关系密切。IL-6作为急性期损伤早期的促炎因子，在术后其水平升高与手术的应激时间、严重程度呈正比。IL-8可使巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞聚集于局部创伤组织，使弹性蛋白酶得以释放，内皮细胞受到损伤，造成微循环障碍，最终造成器官功能损伤、组织坏死。IL-6、IL-8、TNF-α水平的增加会促使结直肠癌术后易产生麻痹性的肠梗阻〔14〕。因此，降低手术应激反应所导致的IL-6、IL-8、TNF-α水平升高可促进患者术后的恢复。本研究说明乌司他丁对老年腹腔镜结直肠癌根治术患者术后的炎症反应和应激反应有显著的改善作用。

现代医学上手术麻醉易造成POCD，主要是由于全身麻醉药具有脑毒性。临床上常用的麻醉药可造成脑细胞不同程度的坏死和凋亡，进而导致神经退行性病变，还能影响神经细胞内钙稳态，其通过内质网中过量的三磷酸肌醇受体被激活，使钙离子的释放受到影响，最终造成神经细胞的凋亡、坏死〔15〕。麻醉药物还能影响使胆碱能受体活化，从而使不同神经递质的传递和释放受到影响，进而导致神经功能的紊乱。有学者认为，高炎症反应可损伤患者中枢神经系统，导致POCD发生率上升〔16〕。本研究结果表明乌司他丁治疗老年腹腔镜结直肠癌根治术患者可明显改善患者术后的认知功能，降低POCD发生率。

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4刘哲，王彦霞，万燕杰，等.乌司他丁对行腹部手术的老年患者炎性细胞因子和术后认知功能障碍的影响〔J〕.上海医学，2014；37(2)：121-4.

5张奕文，邢祖民，徐颖华，等.不同剂量右美托咪定对老年患者腹腔镜下结直肠癌手术术后早期认知功能障碍的影响〔J〕.南方医科大学学报，2014；34(5)：743-6.

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8Zhou L，Lan H，Zhou Q，etal.Continuous infusion of high-dose ulinastatin during surgery does not improve early postoperative clinical outcomes in patients undergoing radical lung cancer surgery：a pilot study〔J〕.Thorac Cancer,2016；7(5)：581-7.

9田昭涛，冯慧远，李慧丽，等.乌司他丁对术后炎症反应和血液高凝状态的影响机制研究〔J〕.中华医院感染学杂志，2014；24(4)：853-6.

10柏平，陶国才，吕治全.不同剂量右美托咪定对老年腹腔镜下结直肠癌术后认知功能的影响〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(3)：669-71.

11佟凯.不同剂量右美托咪定对腹腔镜下结直肠癌手术苏醒期躁动及早期认知功能影响的研究〔J〕.中国内镜杂志，2015；21(4)：356-9.

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13徐信玉，王大广，陈羽佳，等.乌司他丁对老年胃癌患者术后炎症反应的影响〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(12)：3335-6.

14毛刚，吴清安，刘磊.乌司他丁的药理作用机制及临床应用进展〔J〕.山东医药，2015；55(30)：94-6.

15曹福羊，马丽，李娟，等.右美托咪定辅助全身麻醉对老年结直肠癌患者术后早期认知功能的影响〔J〕.山东医药，2015；55(40)：76-8.

16储勤军，谢广伦，贾真.乌司他丁对行开腹大手术老年患者术后炎症因子和认知功能的影响〔J〕.细胞与分子免疫学杂志，2011；27(4)：446-7.

R73

1005-9202(2017)23-5902-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.071

1 嘉应学院医学院临床检验教研室