唾液酸黏附素Siglec-1在疾病中作用的研究进展

李克雷，李 想，丛 喆，薛 婧

(北京协和医学院比较医学中心，中国医学科学院医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室， 国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021)

唾液酸黏附素Siglec-1在疾病中作用的研究进展

李克雷，李 想，丛 喆*，薛 婧*

(北京协和医学院比较医学中心，中国医学科学院医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室， 国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021)

研究报告

唾液酸黏附素(Siglec-1 或 CD169)是表达于组织的巨噬细胞上免疫球蛋白超家族类黏附分子。在炎症反应中，Siglec-1可调节MIP-1α/β、MCP-1、MIP-2等细胞因子的分泌，促进炎症反应的发生；在病毒感染过程中，Siglec-1可通过介导病原体与巨噬细胞的的结合，促进病毒感染和吞噬；在对免疫的调节过程中，Siglec-1既可也以抑制IFN-α的过量表达，抑制固有免疫，也可抑制DC细胞活性，降低适应性免疫。本文主要阐述了Siglec-1在病原体感染、炎症反应和免疫调节中最新研究进展。

Siglec-1；炎症反应；免疫调节；HIV

图1 Siglecs家族成员结构Fig.1 The structure of siglec family members

Siglecs(sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins)是宿主最大的一组唾液酸结合蛋白，是表达于免疫系统的I型跨膜蛋白[1]，该蛋白的胞外区由N端与唾液酸结合的V型 Ig结构域和不定数量的C2型结构域组成，胞内部分为含有赖氨酸的短尾[2]；根据序列相似性和进化上的保守性，Siglecs可分为两类：一类是在哺乳动物上高度保守的，包括Siglec-1、CD22 (Siglec-2), MAG (myelin-associated glycoprotein) (Siglec-4) and Siglec-15；另一类是CD33相关Siglecs，在人类中这一类包括CD33、Siglecs-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11、-14 和-16，在小鼠中这一类包括鼠的 CD33、Siglec-E、-F、-G 和 -H[3]。Siglecs中部分成员结构比较如图1[4]所示。

由图中可以看出除了Siglec-1与Siglec-4外，Siglecs的其他成员的胞浆内区域都包含两个保守基序，该基序的类似ITIMs，这就说明Siglecs可能在免疫系统中调节细胞活性的功能。已有多种研究证实Sigelcs除了具有调节吸附作用外，还具有调节免疫细胞活性的功能。B细胞表达的Siglec-2可与B细胞表面受体结合形成复合物，活化的Siglec-2可活化酪氨酸磷酸酶SHP-1负调节B细胞的活性[5-7]。CD33相关的Siglecs也可活化SHP-1或SHP-2调节细胞活性，其中缺少ITIMs的Siglec-14和Siglec-16也可通过DAP12来活化或抑制细胞信号的传导[8-10]。

Siglec-1，也被称作CD169、sialoadhesin (Sn)，主要表达与单核巨噬细胞和树突状细胞表面，大小约为185KD，其胞外区域有17个免疫球蛋白样结构域组成[11]。早期的研究发现Siglec-1不仅可介导细胞间吸附[12,13]，还能够促进炎症反应的发生。Siglec-1作为第一个被发现的Siglecs成员[14]，对其功能的研究，尤其是在病原体感染时，Siglec-1在免疫系统中的作用仍不是很清楚。那么，本文就Siglec-1病原体感染中的作用做一综述，为对Siglec-1的进一步研究提供思路。

1 Siglec-1的表达和调节

Siglec-1 组成性表达于特定组织巨噬细胞上[15]，IFN-α和能够引发I型IFN反应的分子比，如LPS和poly I:C，是诱导Siglec-1表达的重要因子[16]。当机体收受到炎症刺激时，单核细胞被激活，单核巨噬细胞细胞表面的Siglec-1的表达量迅速升高，参与单核巨噬细胞介导的促炎症反应，并发挥作用。

在冠心病的发病过程中，Siglec-1蛋白及mRNA在冠心病患者外周血单核细胞上的表达量显著升高， Siglec-1通过促进MIP-1α/β、MCP-1、MIP-2分泌加速炎症反应的发生[17]；在某些炎症性疾病中， 病变组织巨噬细胞和外周血单核细胞都表现为Siglec-1 表达上调，并与疾病进程有一定相关性。在人类肾炎患者中，Siglec-1主要表达在肾小球和肾间质，Siglec-1 表达与蛋白尿水平及肾脏损伤呈正相关，且肾间质中Siglec-1 阳性细胞表达与 CD3+T 细胞呈正相关；激素治疗后，大部分患者蛋白尿和肾小球损伤得到缓解，肾小球中 Siglec-1 阳性巨噬细胞数量也减少[18]。Siglec-1还可调节自身的免疫应答。正常情况下，敲除Siglec-1基因对小鼠的造血功能和免疫功能不会有太大影响， 但在 IRBP 抗原肽诱导的实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎中，Siglec-1敲除小鼠的疾病发生显著减少，T细胞的增殖能力也明显降低，其分泌IFN-γ的水平更低，巨噬细胞产生NO的水平显著降低[19]，说明Siglec-1 参与了调节自身的免疫应答。但炎症反应发生时，Siglec-1对炎症性细胞及固有免疫细胞的调节作用仍然不很清楚。

总之， 在炎症性疾病中， 病变组织巨噬细胞和外周血单核细胞都变现为Siglec-1 表达上调， 并与疾病进程有一定相关性，经药物治疗后，Siglec-1表达也随之下调。Siglec-1在炎症反应中的具体作用仍不清楚，但动态监测 Siglec-1 可用于对疾病的评估和疗效观察。

2 Siglec-1的作用

2.1 介导吞噬作用

Siglec-1通过与自身抗原的结合介导巨噬细胞对自身抗原的吞噬，降低自身免疫疾病的发生。在淋巴结中，Siglec-1组成性表达于含有内吞小泡的囊下窦巨噬细胞中[20]，说明Siglec-1可能具有介导胞吞的作用。随后的研究证实，巨噬细胞可通过依赖Siglec-1的方式摄取脑膜炎奈瑟氏菌[21]，并且Siglec-1可通过与病毒膜蛋白上的唾液酸结合，介导巨噬细胞对病毒的吞噬作用的[22,23]。因此，在病原体或其他表达的Siglec-1配体物质入侵机制是，表达有Siglec-1巨噬细胞可特异性发挥吞噬作用。

2.2 介导巨噬细胞的抗原呈递作用

Siglec-1表达分布主要在脾脏中边缘区嗜金属巨噬细胞和滤泡旁区的巨噬细胞及淋巴结中的囊下窦和髓索内的巨噬细胞[24]，由于这类巨噬细胞的位置与血液和淋巴液相关，说明Siglec-1可能在机体对血液和淋巴液中病原或自身的抗原的免疫反应中发挥重要作用。

脾脏边缘区巨噬细胞可与CD8+DC共同激活细胞毒性T细胞[25]，在这一过程中，表达Siglec-1的巨噬细胞可将抗原大量转移给CD8+DC，最终DC可有效的通过交叉递呈，将抗原呈递给T细胞，活化细胞毒性T细胞。Siglec-1可能在巨噬细胞和DC的相互作用中发挥作用。淋巴结中的囊下窦巨噬细胞从血液中捕获抗原后可直接作为抗原呈递细胞将抗原呈递给B细胞，然后B细胞将抗原运送至生发中心，引发免疫反应[26]。由于囊下窦巨噬细胞高表达Siglec-1,是否Siglec-1介导了这一过程需要进一步的研究证实。

表达Siglec-1的巨噬细胞可通过将死亡的肿瘤抗原交叉呈递给CD8+T细胞活化抗肿瘤免疫反应[27[28]，用IFN-α处理猪来源的单核细胞或单核来源的DC后，Siglec-1抗体可在低浓度诱导T细胞活化，这就说明Siglec-1可增强抗原Siglec-1配体与MHC的结合，并促进抗原递呈作用。

2.3 抑制免疫应答

与Sigelcs其他成员的功能类似，Siglec-1也可负调节细胞活性，有研究表明在鼻病毒感染的时候，Siglec-1在DC细胞上的表达也可降低DC的抗原递呈作用而降低适应性免疫应答[29]。这一过程主要是通过诱导DC表达Siglec-1和B7-H1从而使DC细胞分泌IL-35，IL-35通过诱导Treg细胞而发挥抑制适应性免疫应答的作用[30]。对固有免疫的抑制作用主要表现在对I型IFN表达的抑制。HSV等病毒感染巨噬细胞可通过IFN-JAK-STAT1途径诱导Siglec-1表达升高，Siglec-1可通过TRIM27泛素化降解TBK1，负调节IFN的过度表达，从而抑制固有免疫反应，加强病毒的免疫逃逸[31]。总之，这些研究结果最终表明Siglec-1在病毒的感染过程中发挥了重要作用，即Siglec-1可促进病毒的感染。

2.4 促进HIV感染

Siglec-1作为凝集素家族的成员又可与多种病毒膜蛋白上的唾液酸结合，介导病原体的感染。Nathalie等[15]证实PRRSV在进入猪肺泡巨噬细胞过程中，Siglec-1发挥了作用，进一步研究发现，PRRSV病毒表面的唾液酸与Siglec-1的结合可介导病毒的感染[32]，即Siglec-1与α2，3唾液酸相互作用介导了细胞对病毒的吸附和内化[33]，随后的研究表明，PPRSV与巨噬细胞的结合依赖于Siglec-1的 N端免疫球蛋白样结构域的唾液酸结合活性[34]。Delputte等[35]证实，用IFNα诱导单核细胞表达Siglec-1后，可增强PRRSV对单核细胞的易感性。

在对HIV的研究中，Cornelissen等[36]发现在AIDS相关的Kaposi’ s sarcoma(AIDS-KS)患者体内的组织巨噬细胞上Siglec-1表达显著上调，随后，有研究表明，在HIV感染时循环系统中的CD14+单核细胞也高表达Siglec-1，并且经ART治疗后Siglec-1表达量降低[37,38]。作为单核巨噬细胞活化的标志，Siglec-1表达上调和下调与HIV感染有什么关呢？为了说明这一问题， van der Kuyl等[37]发现，在AIDS患者(AIDS-KS患者、non-AIDS-KS患者)PBMC中，Siglec-1的mRNA水平要远远高于非HIV感染的患者，并且AIDS 患者与AIDS-KS患者的PBMC中Siglec-1的mRNA水平并无显著差异。在HIV感染早期，CD14+细胞高表达Siglec-1，并且Siglec-1的表达随着疾病的进程而升高，并且Siglec-1的表达量变化与病毒载量变化呈正相关，与CD4+T细胞数变化呈负相关。他们认为Siglec-1可以作为一个病毒感染的标识分子，也可以看作是免疫系统严重失调的标识物[38]。为了证明Siglec-1在HIV感染过程中的作用，经IFN处理的单核巨噬细胞高表达Siglec-1， Siglec-1与HIV gp120上的唾液酸结合介导了病毒与细胞的吸附，这一过程可促进病毒的进入细胞也可通过结合了HIV的单核巨噬细胞可将病毒呈递给靶细胞而促进感染[39，40]，同样，组织中表达Siglec-1的巨噬细胞具有促进感染的作用[41]。

在HIV感染过程中，Siglec-1不仅在单核巨噬细胞上高表达，也在DC细胞上表达，作为唾液酸受体介导病毒反式感染。成熟的DC细胞可高表达Siglec-1，Siglec-1通过与HIV-1病毒包膜上的神经节糖苷结合，可将HIV-1病毒传递给其他邻近细胞，从而增强HIV-1的反式感染[42,43]。另外， HIV感染引起的免疫活化也可诱导DC细胞表达更多的Siglec-1，从而增强了病毒在血液和组织中的反式感染[38]。不同细胞表达Siglec-1与HIV-1病毒结合位置可能不同，在巨噬细胞中，Siglec-1与HIV-1的结合是通过与Env蛋白的V1V2区中的唾液酸结合，促进HIV-1对细胞的感染[40,44];而在DC细胞中Siglec-1是与病毒膜上唾液酸中的GM3结合促进HIV的反式感染和传播，而不依赖于与gp120的结合[42，46]。

在艾滋病的恒河猴模型中，血液中单核细胞上的Siglec-1的表达量也增高。在SIV急性感染期，单核细胞表达Siglec-1的表达量迅速升高，并且当CD8+T细胞损耗时，Siglec-1在单核细胞上的表达也同样升高，在淋巴结中，活化的CD8+T细胞可靶向Siglec-1阳性巨噬细胞，从而降低Siglec-1的表达。在艾滋病模型中Siglec-1阳性巨噬细胞与CD8+T细胞的这种联系可能为HIV疫苗和药物研发提供新思路[47]。

小结

Siglec-1 作为巨噬细胞活化的标志，其在炎症反应和免疫调节中的作用也越来越受到重视。病原体感染通过可IFN或其他细胞因子诱导单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞表达Siglec-1，一方面Siglec-1促进病原体感染，另一方面Siglec-1还可调节固有免疫应答和适应性免疫应答；由于炎症反应可诱导Siglec-1表达，其表达与疾病进程相关，可作为对疾病的评估和疗效观察的指标，尤其在HIV-1感染过程中Siglec-1的表达变化，对Siglec-1的进一步研究可能为AIDS的防治提供新的策略，因此对 Siglec-1 的靶向调节治疗也有望成为一种新的抗炎治疗和抗病毒治疗的新方法。

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AdvancesinresearchontheroleofSiglec-1indiseases

LI Ke-lei， LI Xiang， CONG Zhe*， XUE Jing*

(Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College (PUMC) & Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS); Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine, Ministry of Health; Key Laboratory of Human Diseases Animal Models, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Beijing Key Laboratory for Animal Models of Emerging and Remerging Infectious Diseases, Beijing 100021, China)

Sialoadhesin (Siglec-1 or CD169) is a sialic acid-binding Ig-like lectin expressed selectively on macrophage subsets. In inflammatory response, Siglec-1 can modulate the secretion of MIP-1 alpha / beta, MCP-1, MIP-2 and other cytokines, and promote the occurrence of inflammatory reaction. During viral infection, Siglec-1 can promote the infection and phagocytosis of virus by mediating the binding of pathogens and macrophages. In the regulation of immunity, Siglec-1 can regulate innate immunity and adaptive immunity, by inhibiting the excessive expression of IFN-α and the activation of DC cells. This review mainly focuses on the new advances of research on Siglec-1 in pathogen infections, inflammation and immunoregulation.

Siglec-1; Inflammation; Immunoregulation; HIV

国家科学项目自然基金，青年科学基金项目(81301437)；科技部重大专项(2014ZX10001OO1-001-004，2014ZX10001OO1-002-006)。

李克雷(1986-)，男，博士研究生，主要从事病毒学和免疫学研究工作。E-mail： leekelei@163.com

丛喆(1972-)，女，副主任技师，从事实验动物病毒分子生物学和模型研究工作。E-mail: congz@cnilas.org。

薛婧(1983-)，女，副研究员，硕士生导师，研究方向：病原生物学和免疫学。E-mail: xuejing@cnilas.org。

*共同通讯

R-33

A

1671-7856(2017) 12-0109-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.12.019

2017-06-01