科研成果转化为有机化学教学实验之探索

2017-12-15王伟祥顾尚武

实验室研究与探索 2017年11期

关键词：奎宁酸酐手性

熊非，王伟祥，顾尚武

(上海理工大学化学系，上海 200093)

·实验教学与创新·

科研成果转化为有机化学教学实验之探索

熊非，王伟祥，顾尚武

(上海理工大学化学系，上海 200093)

探索了从较为成熟的药物合成科研实验“潜手性化合物的去对称化反应”设计转化成有机化学综合教学实验。采用金鸡纳生物碱奎宁(QN)作为有机小分子催化剂，对(+)-生物素合成中间体内消旋环酸酐(CAN)的不对称甲醇解反应进行了探索与优化，并通过红外光谱、核磁共振和比旋光度等手段进行产物结构的表征。最后，采用非对映体结晶拆分的方法对催化剂奎宁进行回收再利用。该实验可以帮助学生巩固不对称催化合成和化学拆分法的基本原理，掌握旋转蒸发仪、薄板层析、红外光谱仪、核磁共振仪等仪器的工作原理及操作技能，培养学生相关的基础有机化学知识、合成实验操作、谱图解析等方面的综合研究能力，有利于给学生树立绿色化学的教学理念。

有机化学；科研成果；综合实验；不对称醇解；化学拆分；波谱分析； (+)-生物素

0 引言

化学专业基础综合实验是学生在修完四大化学基础实验，进行毕业设计环节前必修的一门专业核心课程，是为学生构建合理知识结构、培养动手能力和创造性思维的重要教学环节[1-2]。其目的是对学生已学专业知识进行归纳总结、拓展延伸和技能强化，使得学生在修完该课程后，能够顺利过渡到随后的科研学术训练以及毕业设计培养环节中。因此设计知识体系相互渗透、系统性和整体性较强的综合实验应用于实验教学改革中，可以在很大程度上提高学生独立思考能力、动手操作能力和解决实际问题能力，毕业后在工作岗位中遇到实战问题也能够做到得心应手。

不对称合成是获得光学纯手性物质最为有效的方法，它通过采用一个高效的手性催化剂可以得到具有光学活性的产物分子，从而达到手性增值，同时最大限度地消除了无用异构体的形成[3]。不对称催化合成已经应用到几乎所有的有机化学反应类型中，并随着手性药物和中间体的广泛使用，成为制药工业上合成光学纯手性化合物的重要方法，更重要的是由于在制药工业的成功应用带动了更为广泛的手性科学研究和手性药物开发。本文结合多年来从事有机化学教学实践以及接触的前沿热点领域，选取了作者自身科研项目中较为成熟的部分科研成果—不对称催化合成在维生素H全合成中的应用，将其开发为研究性、综合型化学实验。通过将教师科研工作相关领域中较为成熟的部分实验内容转化为学生综合实验案例，不仅确保了化学综合实验满足新技术、新应用和新视野的要求，同时也可以激发学生科研创新理念，提高学生发现问题、解决问题的能力。

本文讨论了以金鸡纳生物碱(奎宁)作为有机小分子催化剂，对内消旋环酸酐CAN进行不对称催化醇解开环反应，用来合成维生素H的关键手性中间体。同时在反应结束后采用化学拆分法对手性催化剂进行回收再利用，将“绿色化学”的理念引入了综合实验设计中，有利于培养学生的科学思维和创新能力[4-10]。

1 实验原理

内消旋环状酸酐化合物的对映选择性醇解是产生具有两个或两个以上手性中心化合物的重要方法之一[11-14]。采用甲醇作为亲核试剂，通过运用手性催化剂奎宁作为手性模板控制内消旋环酸酐1的对映面，经过不对称醇解开环反应一次性构建两个相邻的手性中心形成维生素H[又名：(+)-生物素]的关键手性中间体(4S,5R)-半酯2，从而实现了手性增值[15](见图1)。

图1 实验原理图

内消旋环酸酐的不对称醇解反应机理可能经历如图2所示反应历程：手性催化剂奎宁化学结构中喹啉环上的氮原子作为路易斯碱与醇羟基配位，增强了烷氧基亲核试剂的亲核性，继而烷氧基选择性进攻环酸酐中的羰基，使其开环形成半酯的羧酸铵盐，最后脱除奎宁即可得到所需立体构型的手性半酯产物。

反应结束后，无需经过柱层析分离纯化产物，用2 mol/L的盐酸溶液洗涤反应液即可实现催化剂和产物的分离。将水相中奎宁的盐酸盐溶液碱化后再经萃取、干燥、浓缩常规处理后即可定量回收手性催化剂。后续采用光学活性的L-酒石酸对回收的奎宁催化剂粗品进行成盐处理，继而进行非对映体结晶拆分，再用无机碱处理所得的奎宁酒石酸盐，最后经萃取、干燥、浓缩后即可得到光学纯度与标准品一致的奎宁催化剂[16]。

2 试剂及仪器

试剂及溶剂：内消旋环酸酐、奎宁、甲醇、甲苯、L-酒石酸、盐酸、氢氧化钠、无水硫酸镁、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿。

仪器：核磁共振谱由Bruker Avence 400型核磁共振仪测定；红外由Jasco P1020型红外光谱仪测定；质谱由Waters Quattro型质谱仪测定；比旋光度由Jasco P1020型数字旋光仪测定。

3 操作步骤

图2 内消旋环酸酐CAN的不对称醇解反应机理

4 产物表征数据

(4S, 5R)-半酯2：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.19～7.36 (m, 10H), 6.85 (brs, 1H), 5.09 (d,J= 14.8 Hz, 1H), 4.98 (d,J=14.8 Hz), 4.04～4.13 (m, 4H), 3.63 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 171.7, 168.5, 159.5, 135.57, 135.52, 128.85, 128.79, 128.64, 128.56, 127.98, 127.93, 57.3, 56.7, 52.6, 46.89, 46.80; IR (KBr, cm-1): 3 258, 2 943, 1 756, 1 713, 1 449, 1 411, 1 252, 968, 799, 598, 458; ESI-MS: 391.1 [M+Na]+。

5 结语

(1) 内消旋环酸酐不对称醇解开环反应的原料和产物均可在紫外下显色，且极性相差较大，利用薄板层析跟踪监测反应终点比较容易进行，有助于提高学生分析、解决问题的能力以及综合实验能力。

(2) 产物的分离提纯利用水溶性奎宁盐酸盐溶液与有机产物分别存在于两相体系中，经过简单的洗涤、萃取即可实现产物和催化剂的分离，有利于引导学生学会如何选择合适的后处理方法对合成产物进行分离提纯，而不是习惯性地选择繁琐费时的柱层析。

(3) 整个实验过程具有环境污染小，催化剂可回收并能再生重复使用，后处理简单，产率和选择性高等优点，克服了传统的有机小分子催化反应存在催化剂不易回收处理以及后处理繁杂等缺点。同时实验过程中所使用的有机溶剂也可以回收再利用，对培养学生绿色化学意识和严谨的科学态度有重要的意义。

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ExplorationonOrganicChemistryTeachingExperimentTransferredbyScientificResearchAchievements

XIONGFei,WANGWeixiang,GUShangwu

(Department of Chemistry, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

This work provides a research-oriented comprehensive organic chemistry teaching experiment converted from a mature scientific research achievement in desymmetrization of meso and other prochiral compounds. The naturally-occurring cinchona alkaloids quinine mediated organocatalytic enantioselective methanolysis ofmeso-cyclic anhydride was utilizedas a tool for preparation of the corresponding chiral hemiester, which is the key intermediate of (+)-biotin, and the products were characterized by IR, NMR spectroscopy and specific rotation. Finally, the method of crystallization resolution of diastereoisomers was usedto recycle organocatalyst quinine. Through the experiment students not only consolidate the basic principles of asymmetric synthesis and chemical resolution, but also have abetter understanding of instrument working principle and improve the actual operation skills of the rotary evaporator, thin layer chromatography, infrared spectrometer and nuclear magnetic resonance instrument. In a word, the systematic experimental procedure can help students to consolidate the comprehensive ability including the relevant synthetic strategy of organic chemistry, synthetic chemistry experiment skill and spectra analysis. Moreover, the recovery process of organocatalyst creates a favorable teaching environment to set up the concept of “green chemistry” for undergraduates.

organic chemistry; scientific achievements; comprehensive experiment; asymmetric alcoholysis; chemical resolution; spectrum analysis; (+)-biotin