高致猝死基因TNNT2基因Phe87Tyr突变致肥厚型心肌病1例

袁帅，邢晓博，王芳，赵雯娜，刘福颂，宋雷

高致猝死基因TNNT2基因Phe87Tyr突变致肥厚型心肌病1例

袁帅1，邢晓博1，王芳1，赵雯娜1，刘福颂1，宋雷2

肥厚型心肌病（HCM）是一种常染色体遗传性疾病，其后代患病和携带突变基因的风险约50%[1]，以左心室壁增厚为主要表现，且通常无心脏负荷增加的表现，是年轻人发生心源性猝死（SCD）的主要原因之一，患病率约1:500。HCM患者发生房颤等心律失常和心力衰竭的风险常伴随终生[2]。HCM是首个明确致病基因的单基因心脏病[3]，主要由编码肌小节结构蛋白的基因突变引起，至少有20种致病基因的400余种突变参与致病。国外研究结果[4-6]显示：Troponin T基因（TNNT2）为常见的致病基因之一，约占10%～20%。目前已发现30余种TNNT2基因突变与HCM发生有关，集中分布在8、9、10、11、14、15、16号外显子上。国内[7,8]有关TNNT2基因突变的报道较少，故本文就我们救治的1例TNNT2基因Phe87Tyr突变的男性患者进行报道。

1 病例

患者男性，56岁，主因“反复胸闷、憋气2年，加重1周”于2016年5月就诊于青岛市第三人民医院心内科门诊。患者于2年前反复出现胸闷、憋气，活动后加重，无胸痛及心悸不适，无夜间阵发性呼吸困难，无黑曚、晕厥发作，近1周上述症状加重，活动耐量稍有下降，夜间尚可平卧入睡。心电图示：窦性心律，左心室肥大。查血常规、凝血功能、肝肾功能、心肌酶谱、NT-proBNP均在正常范围。心脏超声示：室间隔中段增厚舒张期厚度15 mm，左室后壁中段舒张期厚度9.2 mm，考虑非梗阻性HCM。左房增大，左室舒张功能减退，二尖瓣反流（少量），如图1所示。24 h动态心电图示：窦性心律，偶发房性早搏。患者早在24岁行心脏超声时诊断为肥厚型心肌病。经家系调查发现，其家系有猝死史，其母于46岁猝死；其妹19岁猝死；其子14岁猝死，三者猝死前均有不同程度的心力衰竭症状，其父、其姐健在；患者因“心力衰竭”就诊我院心内科，予口服“倍他乐克、代文”改善心功能治疗后病情平稳，定期门诊随访。因发现该家系高猝死风险，我们对其进行基因验证检测，通过对肥厚型心肌病相关的30个致病基因的编码区及侧翼区采用2×150 Pair-End的模式进行第二代测序（Next generation sequencing，NGS），测序仪器为MiSeq System（Illumina公司），Sanger法对突变基因的相关区间进行测序验证。突变位点的确定运用http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/bl2seq程序来分析测序结果，明确突变位点。检测结果发现该受检者携带TNNT2基因p.F87Y杂合错义变异（TNNT2：p.F87Y het），MYBPC3基因p.M1199I杂合错义变异（MYBPC3c.G3597T），如图2所示。

2 讨论

图1 患者超声心电图

图2 Sanger测序图（箭头为突变位置）

肥厚型心肌病以心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小为特征，以左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病理特点。其临床表现多样，可从无症状性左心室肥厚，到心律失常（包括心房纤颤、恶性室性心动过速）、难治性心力衰竭，部分患者首发症状即为猝死[9,10]，是35岁以下人群猝死的主要原因。该病呈常染色体显性遗传，杂合致病变异携带者其子女遗传该变异的可能性为50%。肌钙蛋白T基因[11]位于染色体1q32，由16个外显子组成，编码蛋白是肌钙蛋白T，此蛋白与肌钙蛋白C、肌钙蛋白I组成肌钙蛋白复合物。TNNT2基因编码肌钙蛋白复合物的原肌球蛋白结合亚单位，位于横纹肌细肌丝，通过对细胞内钙离子浓度改变的反应来调节肌肉收缩[12]。

欧洲学者[13]在一有猝死发生的HCM家系中检测到p.F87L het，在这个家系中，共18例患者携带该变异基因，11例死于肥厚型心肌病（7例猝死、3例心力衰竭、1例卒中），在7例猝死患者中4例猝死年龄集中在14～16岁。18例患者中10例做过心超检查，7例心脏轻度肥大，3例心脏壁厚度＞20 mm。11例中有50%在40～50岁时出现了呼吸困难。而家系中未携带该变异的成员均身体健康。国外学者[14,15]发现约5%～15%的HCM患者的致病基因为TNNT2，这类患者虽仅有轻度左室肥厚，但猝死发生率却较高。

本文患者携带的变异TNNT2：p.F87Y het导致第87位氨基酸由疏水性的苯丙氨酸变为亲水性的酪氨酸（所编码氨基酸的极性发生改变），国内外鲜有相关文献报道。已证实TNNT2附近位点的突变（V85L，D86A，I90M，R92W）被报道与HCM的发病有关，提示该变异所在基因区域的功能重要性。TNNT2：p.F87Y het千人基因组、ESP6500和ExAC人群频率数据库中均未见人群频率报道，查询本地数据库发现对照人群均未携带该变异，可明确其为罕见变异；该氨基酸同一位点的变异TNNT2：p.F87L het（由苯丙氨酸变为亮氨酸，极性未发生改变）被Clinvar数据库收录，判定为HCM的致病变异。

本例患者家族中其母，妹妹及其子，均有HCM的临床表现，且发生猝死，与文献报道TNNT2基因突变致病左室肥厚轻、猝死发生率高相一致，再结合该基因是HCM的重要致病基因以及该变异对蛋白产物的影响，应警惕该变异是一个HCM的高度可疑致病变异的可能。为进一步明确该变异是否为HCM的致病变异，可将该变异进行家系筛查，看家系中是否存在疾病与变异的共分离现象，但此患者其余亲属均拒绝。此患者同时携带了HCM临床意义尚不清楚的MYBPC3：p.M1199I het变异，应警惕两个变异叠加导致HCM加重的可能性。

故针对本例患者及其家系中的其他人群，应定期随诊心脏超声及动态心电图检查，注意心功能的变化，关注是否有恶性心律失常的存在，预防心源性猝死的发生。

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R542.2

A

1674-4055(2017)11-1386-02

1266041 青岛,青岛市第三人民医院心内科;2100037北京,中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.28

孙竹