超大剂量厄贝沙坦治疗扩张型心肌病1例

许晓明，孙芸，程康，何争

• 病例报告 •

超大剂量厄贝沙坦治疗扩张型心肌病1例

许晓明1，孙芸2，程康3，何争1

扩张型心肌病（DCM）是一种以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌疾病，常导致心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死，预后不佳[1]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）及血管紧张素受体阻断剂（ARBs）作为其一线主要用药，为国内指南所推荐[2-4]，尽管如此，DCM患者预后并未得到根本性改善。除已知因素如患者服药依从性、年龄、糖尿病史、β受体阻滞剂用量、心脏扩大程度等[5]，目前ACEI/ARB类药物的推荐用量不足以完全阻断全身或局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）[6]，可能成为提高DCM心力衰竭（心衰）疗效的瓶颈。本文报道超大剂量厄贝沙坦治疗DCM 1例，就超大剂量ACEI/ARB类药物在DCM治疗中的应用进行文献复习，加强理论认识，并对该理论的最后确立提供支持。

1 病例

患者男性，51岁，主因“胸闷、气短半年，加重1月”于2014-11-18入院。患者半年前无明显诱因感胸闷、气短，无发热、寒战、咳嗽，无呼吸困难、咯血、盗汗，无胸痛、头晕等，平地活动或爬楼梯即可加重，休息后可缓解，未诊治。1月前无明显诱因再发上述症状，偶伴夜间阵发性呼吸困难，至当地医院行冠状动脉造影检查未见明显异常，心脏超声示心脏扩大，诊断为“DCM”，给予对症治疗后胸闷、气短症状稍缓解，但仍时有发作。患者自诉既往高血压病史3年，血压最高160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），未规律服用降压药物治疗，血压未监测，无冠心病、糖尿病。吸烟20年，40 支/d，已戒2月，无饮酒史，否认家族遗传病史。入院查体：体温36.3℃，脉搏74 次/min，呼吸18 次/min，血压104/80 mmHg。颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于胸骨左缘第5肋间，左锁骨中线外1.0 cm，叩诊心界向左侧扩大，听诊心率74 次/min，律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。实验室检查：血常规、血脂及血糖无明显异常；肾功能：尿素14.0 mmol/L，肌酐149 umol/L，尿酸589 umol/L；血钾5.5 mmol/L；心肌损伤标志物：心肌肌钙蛋白I（cTnI）0.09 ng/ml，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28.10 ng/ml，氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）1514.00 pg/ml。心脏超声示：室间隔及左室壁普遍增厚，心室各壁运动搏幅普遍减低；左房（左右S 45 mm）、左室（前后、左右、长径S/D58/70、60/71、76/84 mm）增大，左室呈球形；左室舒张、收缩功能减低（左室射血分数LVEF 30%）；彩色血流示：二尖瓣返流（少量）；三尖瓣返流（少量）。X线胸片提示：两肺未见实质性病变，心胸比约0.62，左室明显增大。心电图提示：窦性心律，心电图不正常：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段下移≤0.05 mV，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6导联T波低平、双向。入院诊断：①DCM 心功能Ⅲ级；②高血压病2级高血压性心脏病；③肾功能不全；④高尿酸血症。

入院给予患者厄贝沙坦氢氯噻嗪片150 mg 1/d、厄贝沙坦片300 mg 1/晚（患者入院前已口服厄贝沙坦300 mg/d治疗数年）逆转心肌重构，给予磷酸肌酸钠及辅酶Q10营养心肌以及其他对症支持治疗，严密监测患者血压、肾功、离子水平等，并逐步调整厄贝沙坦剂量至1200 mg/d。住院期间患者血压波动在100～126/60～80 mmHg左右，钾离子4.7～5.5 mmol/L，肌酐值143～149 μmol/L，患者未诉头晕、少尿等表现，症状好转后出院，嘱其定期复查。

随访患者的心脏超声、血液检查及药物剂量调整如表1所示，其中2015-9-28复查胸片提示两肺未见实质性病变，心胸比约0.54，左室略大。随访期间患者未出现明显头晕、胸闷、气短、咳嗽等症状。患者相关检查均在我院进行，前后具有可比性。

2 讨论

本例患者有高血压病史，且心室壁略厚，但结合病史及心脏超声的特点，DCM诊断明确。该患者应用厄贝沙坦治疗，最大剂量1200 mg/d，随访中根据情况（主要根据心脏超声结果）进行综合评估，逐步减少厄贝沙坦剂量，以减少潜在的厄贝沙坦剂量相关不良反应。随访第29个月，心脏超声示左室及左房内径及逐渐缩小至正常范围，LVEF逐渐提高，心功能分级显著提高，活动耐量明显改善。在随访中，患者未出现明显头晕、少尿等不良反应，血压维持在正常范围之内，血钾不高，肌酐值有下降趋势并接近正常值，尿素及尿酸已回归至正常范围。

ACEI/ARB类药物可有效阻断肾脏及其他脏器RAAS，逆转心肌重构，成为治疗DCM或其他各种原因导致心衰治疗的基石。但目前各指南推荐ACEI/ARB类药物的应用剂量多基于此类药物的降压效应，而其发挥最佳脏器保护作用的剂量却不得而知。已有数个研究均证实较大剂量氯沙坦（200 mg/d）[7]、依那普利（40 mg/d）[8]、赖诺普利（32.5～35 mg/d）[9]等较各自标准剂量可使患者有更多获益，但亦有研究证实[10]对心力衰竭患者，应用大剂量依那普利（60 mg/d）相比标准剂量组（20 mg/d）在LVEF、纽约心功能分级、一年生存率等方面并无显著差异，但分析其主要原因为相当一部分入组患者未达到试验所设定的目标治疗剂量（随访3月时，大剂量组目标剂量达标率为32.5%，小剂量组为72.5%；而随访12月时，大剂量组目标剂量达标率为45.5%，小剂量组为79.6%）。这些研究也是大剂量乃至超大剂量ACEI/ARB类药物用于DCM或其他各种原因导致心衰治疗的假设前提[11]。事实上，超大剂量ACEI/ARB类药物在临床中应用已不是首次。多个研究报道应用超大剂量坎地沙坦酯（160 mg/d）、坎地沙坦（128 mg/d）、缬沙坦（320 mg/d、640 mg/d）治疗慢性肾脏病，相比各自低/标准剂量组，可有效降低患者血压及尿蛋白水平，且患者肌酐值、血钾等指标与相应低/标准剂量组无明显差别。但截至目前，鲜有超大剂量ACEI/ARB类药物治疗DCM相关研究。

表1 主要随访指标和药物剂量调整

以“supramaximal”、“high dose”和“dilated cardiomyopathy”为英文检索词，以“大剂量”和“DCM”为中文检索词分别在PubMed、CNKI、VIP、万方等数据库检索，时限至2017年6月，共检索英文文献50篇，阅读后保留3篇（论著2篇，病例报道1篇）[6,15,16]；中文文献117篇，阅读后保留1篇，为病例报道[17]（表2）。主要研究集中在国内，涉及研究病例共211例，涉及药物包括依那普利、贝那普利、缬沙坦、培哚普利，本研究为厄贝沙坦，最大目标剂量见表2。综合上述文献，ARBs使用率较ACEIs稍高，可能与大剂量ARBs类药物干咳等不良反应发生率较ACEIs类药物低有关。所涉及病例均无血管性神经水肿发生，高钾血症发生率远低于低血压、肝肾功能损害、干咳等，整个治疗过程中，多数患者耐受良好。同时，治疗中药物剂量调整尤其是逐渐加量期间均在严密监测下进行，根据血钾浓度调整口服利尿剂剂量或补钾、降钾治疗，根据肌酐、尿素、尿酸等肾功能指标对症治疗，必要时应用部分含灯盏花素及人参皂苷等成分的中成药辅助升压，使患者能耐受超大剂量ACEI/ARB类药物治疗[6,15-17]。

还需要注意的是，鉴于应用ACEI/ARB类药物治疗剂量较大，治疗时间长，应充分重视患者服药依从性问题，擅自停药或减药可能导致预后不良[5,6]；此外，此种治疗方式属超说明书用药，应充分告知患者及家属潜在并发症，患者及家属充分知情同意并签署知情同意书后方可实施。

尽管本病例提示超大剂量ACEI/ARB类药物治疗DCM患者安全有效，但鉴于超大剂量药物潜在不良反应及患者个体差异，建议药物调整阶段及后续随访过程中应在严密监测下进行。超大剂量ACEI/ARB类药物治疗DCM患者目前还处于探索阶段，具体治疗过程中目标治疗剂量、阶段治疗时间、停药标准、疗效评估方法等尚无明确标准，尽管He等[6]的研究对此已经进行了初步的尝试，但仍需大样本、多中心随机试验进一步证实。

表2 国内外文献报道超大剂量ACEI/ARB类药物治疗DCM分析

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R542.2

A

1674-4055(2017)11-1384-02

野战内科学教学改革(军队“2110工程”三期学科建设项目)

1710032 西安,西京医院心血管内科;2710032 西安,西京医院超声科;3710018 西安,西安市第三医院心血管内科

何争,E-mail:he.zheng@tom.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.27

孙竹