α—硫辛酸联合甲钴胺对糖尿病性周围神经病变患者血清氧化应激水平的影响及疗效观察

刘丹英　王俊

[摘要] 目的 探討α-硫辛酸联合甲钴胺对糖尿病性周围神经病变（DPN）患者血清氧化应激水平的影响及疗效。方法 选择2015年1月～2017年4月住院治疗DPN患者76例，随机分为观察组和对照组各38例。两组患者均予以饮食控制、适当体育锻炼及口服降糖药物或胰岛素注射治疗控制血糖，使得血糖达标。对照组在此基础上加用甲钴胺针肌注0.5 mg/次，1次/d，连用4周。观察组在对照组基础上加用α-硫辛酸针静滴，600 mg/次，1次/d，连用4周。观察两组治疗前后血清氧化应激指标[血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）]，并评估其临床疗效及不良反应。 结果 治疗4周后，两组血清MDA和SOD指标分别较治疗明显下降或上升（P<0.05或P<0.01），观察组变化幅度较对照组更明显（P<0.05）；同时观察组临床总有效率较对照组更佳（χ2=4.15，P<0.05）。对照组与观察组分别出现不良反应3例（7.89%）和6例（15.79%），症状较轻，均逐渐自行缓解，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.50，P>0.05）。 结论 α-硫辛酸结合甲钴胺治疗DPN的疗效明显优于单纯的甲钴胺治疗，安全性佳，且作用机制与其能降低血清MDA指标，升高血清SOD指标，减轻氧自由基对神经损伤，对脂质过氧化损伤起保护作用密切相关。

[关键词] 糖尿病性周围神经病变；α-硫辛酸；甲钴胺；氧化应激

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）36-0109-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of α-lipoic acid combined with mecobalamin on serum oxidative stress in patients with diabetic peripheral neuropathy（DPN） and its therapeutic effect. Methods A total of 76 patients with DPN in our hospital from January 2015 to April 2017 were randomly divided into observation group（n=38） and control group（n=38）. Two groups of patients were given diet control， appropriate physical exercise and oral hypoglycemic drugs or insulin injection treatment to control blood sugar， making the blood glucose reach the standard. And the control group was added with mecobalamin needle intramuscular injection 0.5 mg/times， 1/d， for 4 weeks. The observation group was added with α-lipoic acid needle intravenous， 600 mg/times， 1/d， for 4 weeks based on the treatment of the control group. Serum oxidative stress indicators including serum malondialdehyde（MDA） and superoxide dismutase （SOD） in the two groups were measured before and after treatment， and the clinical efficacy and adverse reactions were evaluated. Results After 4 weeks of treatment， the levels of serum MDA and SOD in the two groups were significantly lower or higher than those before treatment（P<0.05 or P<0.01）. And the magnitude of change in the observation group was more significant than that of he control group（P<0.05）. And the overall effective rate in the observation group was better than that of the control group（χ2=4.15， P<0.05）. There were 3 cases （7.89%） and 6 cases （15.79%） of the adverse reactions in the control group and the observation group， and the symptoms were mild and gradually alleviated. There was no significant difference between the two groups（χ2=0.50， P>0.05）. Conclusion The efficacy of α-lipoic acid combined with mecobalamin in the treatment of DPN is superior to that of methylcobalamin alone. And the safety of the combination therapy is good， and its mechanism is related with the decreasing of the serum MDA， increasing the serum SOD， reducing the oxygen free radicals and the protective effect of lipid peroxidation injury.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy； α-lipoic acid； Mecobalamin； Oxidative stress

糖尿病是中老年患者的常见内分泌疾病，神经病变是其常见的慢性并发症之一，病变累及中枢及周围和自主神经，尤其糖尿病周围神经病变（DPN）最多见，主要表现为局部麻木刺痛，严重时肌肉萎缩等[1-3]。DPN的病因及发病机制很复杂，研究发现氧化应激的损伤引起的脂质过氧化损伤在DPN的發病过程中起及其重要的作用[4-6]。甲钴胺是治疗DPN常用药，可加快修复受损的神经组织，促进受损轴突的修复再生，但是单独使用的效果欠理想，远期效果亦欠佳[7，8]。α-硫辛酸是一种强力抗氧化剂，近年来其联合甲钴胺治疗DPN日益受到重视，但两者连用能否调节氧化应激的作用鲜有报道[9，10]。本研究观察了α-硫辛酸结合甲钴胺治疗DPN的疗效及对氧化应激的调节作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2017年4月我院住院治疗DPN患者76例。纳入标准[11]：（1）均为2型糖尿病患者；（2）均符合1997年ADA关于DPN的诊断标准。排除标准[8]：（1）伴有遗传、免疫、外伤、中毒等其他因素引起周围神经病变；（2）伴有严重循环、呼吸、消化或血液系统疾病。应用随机数字表法将患者分为两组。两组性别、年龄、病程及入院空腹血糖水平等比较，差异不明显（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

两组患者均予以饮食控制、适当体育锻炼及口服降糖药物或胰岛素注射治疗控制血糖，使得血糖达标，即空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖5.0～8.0 mmol/L。对照组在此基础上加用甲钴胺针（日本卫材株式会社，0.5 mg/支，国药准字H20030812）肌注0.5 mg/次，1次/d，连用4周。观察组在对照组基础上加用α-硫辛酸针（烟台只楚药业有限公司，150 mg/支，国药准字H2008 0522）静滴，600 mg/次，1次/d，连用4周。观察两组治疗前后血清氧化应激指标[血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）]，共同评估其临床疗效及不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 血清MDA和SOD指标测定 取空腹外周静脉血约5 mL，低温离心15 min分离出血清，冻于-20℃冰箱，分别采用硫代巴比妥法与化学比色法测定MDA和SOD指标，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.3.2 疗效评定标准[12] 显效：症状基本消失，体征基本恢复，肌电图示运动和感觉神经传导速度恢复正常或较前增加>5 m/s；有效：症状症状明显减轻，体征恢复明显，肌电图示运动和感觉神经传导速度较前增加，但<5 m/s；无效：症状、体征及运动和感觉神经传导速度无变化或反而减少。除无效均为总有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较采用成组t检验或配对t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清MDA和SOD指标比较

治疗前两组血清MDA和SOD指标比较差异不明显（P>0.05）。治疗4周后，两组血清MDA和SOD指标分别较治疗前明显下降或上升（t=2.41、2.34、3.28、3.47，P<0.05或P<0.01），观察组变化幅度较对照组更明显（t=2.36、2.29，P<0.05）。见表2。

2.2 两组疗效分析比较

治疗4周后，观察组临床总有效率较对照组更佳（χ2=4.15，P<0.05）。见表3。

2.3两组治疗中不良反应比较

对照组出现不良反应3例（7.89%），其中食欲不振2例，恶心1例；观察组出现不良反应6例（15.79%），其中食欲不振3例，头晕、恶心及皮疹各1例，症状较轻，均逐渐自行缓解。两组不良反应发生率比较无统计学差异（χ2=0.50，P>0.05）。

3 讨论

DPN是糖尿病最常见的并发症之一，其发病率约50%～60%，临床常表现为四肢麻木刺痛，部分患者可伴有植物神经、中枢神经的损害[13-15]。目前国内外学者对DPN发病机制尚未彻底阐明，研究发现其发病主要是由于微血管病变和代谢性因素共同导致，而氧化应激引起的脂质过氧化损伤是上述两种因素引起DPN的共同通路，因此，氧化应激引起脂质过氧化损伤在其发布过程中扮演重要角色，其中氧化应激损害不仅微血管影响其血供导致神经微循环障碍，而且可直接影响神经元基因及相关蛋白、抑制轴突运输及信号转导效应引起相关的神经营养因子分泌量明显减少，减弱了受损神经纤维的修复及再生能力[16-20]。MDA是多不饱和脂肪酸过氧化物的降解物，SOD是体内唯一能够直接清除氧自由基的酶，两者的水平可分别间接反映体内脂质过氧化程度和机体抵御自由基的损伤的作用。因此，减少氧自由基的损伤、降低脂质过氧化、恢复抗氧化酶活性是治疗DPN的有效方法。

甲钴胺是内源性的辅酶B12，其主要作用是由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中，作为蛋氨酸合成酶的辅酶起重要作用，可促进神经元髓鞘主要成分卵磷脂的合成，可促进髓鞘修复，促进核酸与蛋白质合成，能明显改善神经元细胞与雪旺氏细胞代谢，明显改善患者神经代谢障碍提高神经的传导速度，从而减轻并改善其临床神经症状，并且可增加神经内膜血流量，改善神经营养和提高运动神经传导速度。甲钴胺其治疗DPN的疗效相对有限，许多患者治疗后仍存在严重的临床症状[21-25]。α-硫辛酸是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，是代谢性的强效抗氧化剂，在体内可转化为还原型二氢硫辛酸，二者的氧化还原可激活体内多种抗氧剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持体内主要抗氧化剂水平，抑制体内的脂质过氧化过程，提高机体的抗氧化能力，从而有效清除体内的氧自由基和活性氧起脂质过氧化损伤保护与修复作用；并能通过清除自由基和鳌合体内铁、铜等金属离子，阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管的血流量，提高神经传导速度，改善糖尿病神经病变症状[26-30]。近年来研究发现α-硫辛酸与甲钴胺联合使用具有良好的协同增效作用，能提高蛋氨酸合成酶活性，有利于卵磷脂的合成分泌，修复受损的髓鞘，从而改善神经营养和提高运动神经传导速度[31-34]。本研究发现治疗4周后，观察组血清MDA指标下降幅度及血清SOD指标上升幅度较对照组更明显（P<0.05）；且观察组临床总有效率明显优于对照组（P<0.05）；对照组与观察组分别出现不良反应3例和6例，症状较轻，两组比较无统计学差异（P>0.05）。提示α-硫辛酸结合甲钴胺治疗DPN的疗效明显优于单纯的甲钴胺治疗，能明显提高患者运动及感觉神经传导速度，且不良反应少，安全性佳，并能降低血清MDA指标，升高血清SOD指标。我们推测α-硫辛酸结合甲钴胺治疗DPN可能通过升高血清SOD水平和降低MDA水平，减轻氧自由基对神经损伤，对脂质过氧化损伤起保护作用达到治疗目的。

总之，α-硫辛酸结合甲钴胺治疗DPN的疗效明显优于单纯的甲钴胺治疗，安全性佳，且作用机制与其能降低血清MDA水平，升高血清SOD水平，减轻氧自由基对神经损伤，对脂质过氧化损伤起保护作用密切相关。本研究纳入的病例数较少，研究观察时间偏短，必要时增加病例数，延长研究观察时间，进行深入的研究探讨。

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（收稿日期：2017-10-14）