内湿（痰湿）在类风湿关节炎发病中的意义

摘要：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，中医认为，由于风、寒（热）、湿三气杂合侵袭人体所致，其中外湿是主要致病因素。随着对本病观察与研究的不断深入，内生痰湿在本病中的作用与意义亦不容忽视，由于痰湿导致RA患者肥胖及脂肪堆积，其分泌的脂肪因子在RA的发生、发展及治疗效应上亦产生相应影响。因此，应重视内生痰湿在RA疾病过程中的意义。

关键词：类风湿关节炎；痰湿；脂肪因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.12.026

中图分类号：R259.932.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）12-0105-03

Significance of Interal-dampness （Phlegm-dampness） in Onset of Rheumatoid Arthritis ZHANG Jie （The First Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China）

Abstract： Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune disease. TCM theory believes that wind， cold， and dampness result in RA， with the external dampness as the mian pathogenic factor. With the observation and research on the deepening of the disease， the role and significance of internal-caused phlegm-dampness in this disease can not be ignored. Phlegm-dampness can cause obesity and fat accumulation in RA patients， and the secretion of adipokines in the occurrence and development of RA and the treatment effect also have a corresponding impact. Therefore， attention should be paid to the significance of internal-caused phlegm-dampness in the course of RA disease.

Key words： rheumatoid arthritis； phlegm-dampness； adipokines

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）临床表现以关节疼痛为主，属中医学“痹证”范畴，是因正气虚弱，风、寒（热）、湿三邪杂合而至，侵犯肢体经络关节所致，其中外湿是引起发病的外在重要病因之一。同时，外湿侵袭最易引动内湿，当外湿侵袭人体后，会引起内生痰湿的产生，进而引发关节痛及其他系统的一系列改变。因此，内生痰湿在RA疾病中的作用应引起重视。随着现代医学对RA认识的不断深入，内生痰湿已逐渐成为RA内在病机关键。中医认为，内湿的产生多因素体肥胖，脾的运化功能和输布津液的功能障碍，从而引起水湿痰浊蓄积停滞。兹就内湿在RA發病中的作用阐述如下。

1 外湿侵袭导致或加重内生痰湿

“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，当外湿侵袭人体时，不仅痹阻肢体气血筋骨经络，导致“不通则痛”，且最易困脾。脾主运化水湿，喜燥而恶湿，脾受湿困则功能失调，致水湿停聚而生痰，痰浊流窜骨节经络，闭阻气血，血滞为瘀，致筋骨疼痛。董西园

基金项目：国家重点基础研究发展计划（2013CB531704）；辽宁省名老中医工作室建设项目（2015年）

《医级》论顽痹久痹时指出：“痹非三气，患在痰瘀。”叶天士《临证指南医案》认为“经以风寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留着，气血皆伤，其他为败痰凝瘀，混处经络”。因外湿致脏腑气机功能失调，尤以脾之功能障碍，造成津液停聚，变生痰湿，痰湿又成为新的致病因素，导致RA一系列病变发生。因此，RA的内生痰湿往往变成疾病发展过程中的重要病机演变。

2 内湿成为类风湿关节炎重要的病机演变过程

内生痰湿成为RA新的致病因素。在RA疾病发展过程中，外感风寒、湿热之邪侵袭人体，湿为阴邪，其性黏滞，脾喜燥恶湿，外湿最易伤脾，脾伤又生内湿，加之RA患者常素体脾虚，导致内生痰湿形成。随着病情的进展，痰湿等水液代谢产物的不断聚集，痰湿之邪逐渐增多，体内脂肪细胞不断沉积，内生痰湿成为一个新的致病因素作用于RA患者机体。湿邪阻碍，气滞而血瘀，痰湿久聚又可致瘀。《类证治裁·痹证》认为痹久“必有湿痰败血瘀滞经络”。内外湿邪夹杂，致本病反复发作，迁延难愈。

随着痰湿在RA患者体内积聚，一方面，患者体内脂肪逐渐增多，其分泌的脂肪因子也逐步参与到RA免疫炎性反应过程中，如趋化素、抵抗素、瘦素及内脂素等，在RA炎症进展及免疫损伤中发挥重要作用[1]。另一方面，随着痰湿凝聚，湿与热相互搏结，内湿日久化热，可致关节疼痛、肿胀，甚至骨破坏。研究表明，湿热瘀阻不仅是活动期RA的主要病机，也是导致RA骨质破坏的主要病理因素，贯穿整个疾病的始终[2]。《灵枢·刺节真邪》有“热胜其寒，则烂肉腐肌为脓，内伤骨为骨蚀”。因此，痰湿参与RA患者疾病的发生发展的全过程，并影响治疗效果。

3 现代相关研究

3.1 痰湿使类风湿关节炎患者脂肪分布变化endprint

中医认为“肥人多痰湿”。痰湿壅盛患者往往表现体质量增加或不同程度脂肪堆积。肥胖是痰湿证的特征性临床表现，“气虚肥白之人，湿痰滞于上”（《医学正传》）。研究显示，肥胖人群中分布频率最高的中医病理因素为痰、湿和热，痰湿与热是肥胖形成的关键病理因素[3]。而RA患者早期出现肥胖的几率增加也佐证了内湿在RA疾病中的作用。在RA患者中，随着痰湿在体内的凝聚，其身体结构发生改变，脂肪逐渐增多。目前，越来越多的研究支持RA患者在疾病的发展过程中有身体成分结构改变的过程，Ajeganova S等[4]观察了1596例诊断为RA的患者，随访中位年9.5年，发现RA患者的脂肪逐渐增加，超重患者从最初46%到观察节点时达到55%；Claire I等[5]研究也发现，RA患者在疾病过程中会出现瘦脂肪的减少和胖脂肪的增加，此即中医所谓痰湿凝聚的过程。“肥人多痰湿”。痰湿体质研究揭示了痰湿体质与肥胖显著相关[6]。Feng J等[7]Meta分析揭示了肥胖在RA发病中重要作用，显示肥胖使RA风险增加，患者体质量指数和RA风险正相关。

随着内生痰湿的产生，RA患者往往出现体质量及脂肪含量增加。研究表明，在RA和强直性脊柱炎（AS）患者中都有身体成分的改变，不同在于RA患者中肥胖人数增加，其内脏脂肪也增加，而AS患者却往往有较低的总脂肪量，较多瘦脂肪[8]。说明RA患者总脂联素和高分子量脂联素比例都增加，而AS患者的瘦素和瘦素/脂肪量减少了。提示在RA发病中痰湿因素的作用，而AS患者则以肾虚督寒为主[9]。

3.2 痰湿、脂肪因子和类风湿关节炎密切相关

随着内生痰湿增加，RA患者脂肪组织也逐渐增加，白色脂肪组织分泌的脂肪细胞因子参与RA的发病，产生一系列系统病理损伤。目前认为，白色脂肪组织作为一种多效性器官，不仅具有内分泌功能，且参与多种病理生理过程，包括免疫和炎性反应。

研究提示，脂联素能促进缺氧诱导因子（HIF）-1α及促炎症因子白细胞介素（IL）-6、IL-17的表达，从而参与RA血管翳的发生发展[10]。而关节中高表达的脂联素极有可能通过持续作用于滑膜成纤维细胞，通过促进HIF-1α及促炎症因子IL-6、IL-17的表达，参与RA血管翳的发生发展，中/高分子量的脂联素上调转化生长因子（TGF）-β、IL-6、IL-1Ra、前列腺素E2（PGE2）、IL-8、血管内皮生长因子（VEGF）的分泌[11]，重组脂联素因子能促进滑膜成纤维细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），并能诱导调节破骨细胞分化激活的关键基因核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）高表达[12]。Gómez R等[13]研究认为，脂肪因子参与RA发病，影响组织和细胞，包括滑膜、软骨、骨骼和免疫细胞。慢性炎性反应疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎及慢性胰腺炎等患者血清chemerin水平明显升高，其水平与炎性介质如高敏C-反应蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α呈正相关。用chemerin蛋白孵育人滑膜细胞后，促炎因子如IL-8、TNF-α和IL-1β等表达均上调[14]。另有研究认为，AD在关节炎中作为促炎因子，促进细胞外基质降解和关节破坏。脂联素增加软骨细胞基质金属蛋白酶（MMP）-3表达和促炎介质（一氧化氮合酶Ⅱ、MMP-9、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1和IL-8）分泌和活化，刺激RA滑膜成纤维细胞PGE2、IL-6、IL-8、VEGF、MMP-1和MMP-13、环氧合酶-2和微粒体PGE合酶1分泌，增加RA淋巴细胞和内皮细胞因子、趋化因子合成。这些研究支持脂联素在RA病理中的作用。另外，脂联素水平的增加与类风湿性关节炎活动度评分（DAS28）、红细胞沉降率、类风湿因子呈正相关[14]。

3.3 痰湿因素影响免疫功能

研究发现，湿邪阻遏气机的特点与T細胞受体（TCR）相关，T细胞免疫机制的异常可能是湿邪导致阳气受阻的内在调控机制之一[15]。RA的发生与异常活化的T细胞密切相关，异常的T淋巴细胞在趋化因子的介导下选择性进入关节滑膜，成为浸润滑膜的主要细胞种类，而这些高度活化的T细胞可通过其他细胞的功能，诱发或加重RA病情的发展。

4 祛痰除湿是治疗类风湿关节炎重要方法

4.1 痰湿影响类风湿关节炎的治疗结局

RA患者体内痰湿蕴结，导致急性期的一系列临床表现，包括体内脂肪堆积及肥胖的发生。治疗RA应中西医结合，佐以祛痰化湿，使经络得通，气血调和；否则，痰湿可能影响RA的治疗结局。Iannone F等[16]研究发现，在RA患者接受生物治疗过程中，肥胖会使生物制剂的临床治疗结局不佳。Baker JF等[17]观察了66例RA患者，使用常规生物制剂anti-TNF治疗12个月，发现肥胖患者DAS28缓解率明显低于正常体质量患者。另一项研究表明，肥胖的RA患者在首次肿瘤坏死因子抑制剂的失败后，开始non-anti-TNF药物（主要是利妥昔单抗），仍然有一个不佳的临床治疗反应，研究者采用DAS28评价，肥胖者的临床缓解率然要低于正常体质量患者。与正常体质量者相比，体质量指数高和肥胖RA患者往往有更高的疾病活动度，且在疼痛程度和时间方面获得持续缓解较少、一般健康状态更差[18]，提示RA患者体内痰湿蕴结，对药物的治疗效果会产生一定影响。由此可见，在中西医结合治疗中，中医强调健脾化湿祛痰对RA的治疗可起到事半功倍的效果。

4.2 祛痰除湿中药可抑制自身免疫反应

有研究提示，健脾化湿法能调节细胞免疫反应，进而减少免疫球蛋白、类风湿因子的产生和免疫复合物的形成，减少细胞活性物质在滑膜的沉积[19]；且能调节TGF-b1/SmadS信号通路，促进滑膜细胞凋亡，减少进入外周循环的淋巴细胞数，相应减少了自身反应淋巴细胞数量，进而抑制自身免疫反应[20]。

5 小结

在RA患者中，外感风、寒（热）、湿三邪可导致疾病的发生，随着外湿伤脾，加剧了患者内生痰湿的形成，痰湿使RA患者脂肪分布变化。流行病学也提示RA患者体内脂肪成分增加，脂肪细胞释放的脂肪因子参与了RA疾病的发生发展及治疗结局。另外，痰湿在RA患者发生发展及药物治疗效果等方面密切相关。因此，临证应关注内（痰）湿在RA中的作用。endprint

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（收稿日期：2016-10-26）

（修回日期：2016-11-24；編辑：梅智胜）endprint