乳腺癌FHIT表达及其临床价值的meta分析

张建祥，王 方，袁 博，周亚楠，胡 泷，姜文静，宗 红#

乳腺癌FHIT表达及其临床价值的meta分析

张建祥1)，王 方2)，袁 博2)，周亚楠2)，胡 泷2)，姜文静2)，宗 红2)#

乳腺癌；FHIT；meta分析；病例对照研究

目的：系统评价FHIT蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义。方法检索中国知网、万方数据、维普网、Pubmed、SpringerLink等数据库，按照纳入、排除标准选取文献，应用RevMan 5.3.5.0及STATA 13.0软件对纳入的研究进行meta分析。结果共纳入29篇文献，共计2 546例乳腺癌组织标本。Meta分析结果显示，乳腺癌组织中FHIT的表达低于乳腺良性病变组织[OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)]、癌旁正常组织[OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)]和正常组织[OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)]；FHIT在乳腺癌Ⅰ-Ⅱ期中的表达高于Ⅲ-Ⅳ期[OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)]、肿瘤长径小于等于2 cm组高于大于2 cm组[P<0.01，OR=1.43，95%CI(1.10，1.84)]、高分化组高于低分化组[OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)]、无腋窝淋巴结转移组高于有转移组[OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)]、雌激素受体阴性组低于阳性组[OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)]、孕激素受体阴性组低于阳性组[OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)]，患者不同年龄、绝经状态和组织分型中FHIT的表达差异无统计学意义。结论FHIT表达缺失在乳腺癌发生、发展中起重要作用，与乳腺癌的临床病理特征有密切关系。

在全球女性中，乳腺癌是新发病例数和死亡数最高的肿瘤，其病例数占所有女性肿瘤患者的25%，死亡数在所有因肿瘤死亡的女性病例中占15%[1-2]。为明确乳腺癌的发生发展机制并寻求早期诊断和新的靶向治疗方法，脆性组氨酸三聚体(fragile histidine triad, FHIT)基因进入研究者的视野。最近的研究发现FHIT表达在乳腺癌中较正常组织明显减低，但其与患者多项临床病理特征的相关性多有冲突报道。本研究采用meta分析的方法，将既往有关FHIT在乳腺癌组织中表达的研究合并分析，以期为乳腺癌的诊治及预后干预提供循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入和排除标准纳入标准：①FHIT表达与乳腺癌关系的病例-对照研究，书写语言为中文或英文。②研究对象为乳腺癌患者、乳腺良性病变患者及健康人，所有标本经病理诊断确证。③FHIT蛋白检测为免疫组化法或蛋白质印迹法等。④研究结果包含病例组和对照组FHIT蛋白表达数据。排除标准：①仅涉及动物、细胞系、非FHIT蛋白研究。②评论、摘要、综述等，无数据或数据过少的研究。③肿瘤组取材仅为转移灶。

1.2检索策略以乳腺癌、乳腺肿瘤、脆性组氨酸三联体、breast neoplasms、breast cancer、fragile histidine triad、FHIT等为检索词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、SpringerLink等数据库检索，时限为建库至2015年8月底。

1.3文献的筛选为降低偏倚，筛选由两名评价员独立完成，并将期刊名、作者名、资金资助等可能对评价有影响的因素隐去，当分歧出现则引入第三位评价员，经讨论后确定评价意见。具体筛选步骤如下：①阅读篇名和摘要，首先去除重复文献，然后根据纳入、排除标准筛选，当根据篇名和摘要无法确定排除者，应先行纳入。②阅读初筛纳入文献全文，根据纳入、排除标准筛选；若有文献信息过少者，留置待筛。③联系待筛文献的作者，尝试获取目的信息，确定是否纳入。

1.4统计学处理采用RevMan 5.3.5.0及STATA 13.0软件对纳入的研究进行meta分析。应用I2检验对纳入研究间异质性进行分析，当I2<50%时，可认为各研究之间无统计学异质性，应采用固定效应模型分析数据；当I2≥50%时，认为有统计学异质性，应用随机效应模型合并分析。计数资料以比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)表示，假设检验用Z检验。采用敏感性分析判断结果是否稳健，排除潜在偏倚。使用Begg秩相关法评价发表偏倚，若存在发表偏倚则以失安全系数评价其对结果可靠性的影响。

2 结果

2.1文献检索及评价结果以关键词检索各数据库共得文献599篇，除去146篇重复文献后得453篇；阅读题目、摘要后根据纳入及排除标准，排除动物、细胞系、非FHIT蛋白研究64篇，综述26篇，非相关文献310篇，初筛得文献49篇；全文浏览后排除同一人群文献15篇，数据较少文献5篇，最终纳入文献29篇。纳入文献的基本数据见表1。

2.2Meta分析结果

2.2.1 随机效应模型分析 下述6个亚组分析合并后结果异质性大，故采用随机效应模型。敏感性分析显示，各组结果稳健。

乳腺癌与乳腺良性病变分析(I2=63%，P<0.01)：纳入9项研究，其中乳腺癌675例，乳腺良性病变647例，OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)，说明乳腺癌组织中FHIT的表达较乳腺良性病变减低。Begg法检验示P=0.076，说明不存在发表偏倚。

乳腺癌与癌旁正常组织分析(I2=69%，P<0.01)：纳入13项研究，其中乳腺癌914例，癌旁正常组织648例；OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)，说明乳腺癌组织中FHIT的表达较癌旁正常组织减低。Begg法检验示P=0.100，说明该研究不存在发表偏倚。

患者年龄小于与大于等于50岁者分析(I2=72%，P<0.01)：纳入9项研究，其中年龄小于50岁者423例，大于等于50岁者672例；OR(95%CI)=1.48(0.82，2.64)，年龄小于与大于等于50岁患者组织中FHIT的表达无明显差异。Begg法检验示P=0.754，说明该研究不存在发表偏倚。

病理分级1～2级与3级分析(I2=67%，P<0.01)：纳入15项研究，其中SBR1～2级1 024例，SBR3级475例；OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)，说明分化较好乳腺癌组织中FHIT的表达较低分化者增高。Begg法检验示P=0.843，说明该研究不存在发表偏倚。

有腋窝淋巴结转移与无转移分析(I2=55%，P<0.01)：纳入22项研究，其中无腋窝淋巴结转移929例，有转移者988例；OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)，说明无腋窝淋巴结转移的乳腺癌组织中FHIT的表达较有转移者增高。Begg法检验示P=0.573，说明该研究不存在发表偏倚。

孕激素受体阴性与阳性分析(I2=51%，P<0.01)：纳入7项研究，其中孕激素受体阴性352例，阳性496例；OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)，说明孕激素受体阴性的乳腺癌组织中FHIT的表达较阳性者降低。Begg法检验示P=1.000，说明该研究不存在发表偏倚。

2.2.2 固定效应模型分析 下述6个亚组分析合并后结果无异质性，故采取固定效应模型。敏感性分析显示，各组结果稳健。

乳腺癌与正常组织分析(I2=31%，P=0.23)：纳入3项研究，其中乳腺癌264例，正常组织88例；OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)，说明乳腺癌组织中FHIT的表达较正常组织明显减低。Begg法检验示P=0.296，说明该研究不存在发表偏倚。

绝经前与绝经后分析研究(I2=28%,P=0.22)：纳入6项研究，其中绝经前患者272例，绝经后患者215例；OR(95%CI)=1.43(0.95，2.16)，说明绝经前患者癌组织中FHIT的表达与绝经后无明显差异。Begg法检验示P=0.707，说明该研究不存在发表偏倚。

导管癌与小叶癌分析研究(I2=0%,P=0.47)：纳入5项研究，其中导管癌患者657例，小叶癌患者99例；OR(95%CI)=1.08(0.66，1.77)，说明导管癌与小叶癌组织中FHIT的表达没有差异。Begg法检验示P=1.000，说明该研究不存在发表偏倚。

Ⅰ-Ⅱ期与Ⅲ-Ⅳ期分析研究(I2=28%,P=0.14)：纳入16项研究，其中Ⅰ-Ⅱ期患者818例，Ⅲ-Ⅳ期患者332例；OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)，说明Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌组织中FHIT的表达较Ⅲ-Ⅳ期明显增高。Begg法检验示P=0.043，可见发表偏倚，以失安全系数公式计算得，本次meta分析结果可靠性好，被推翻的可能性小，结论受发表偏倚的影响不大。

肿瘤长径小于等于与大于2 cm分析研究(I2=0%,P=0.56)：纳入13项研究，其中长径≤2 cm 545例，长径>2 cm 834例；OR(95%CI)=1.43(1.10，1.84)，说明肿瘤长径小的乳腺癌组织中FHIT的表达较肿瘤长径大的患者明显增高。Begg法检验示P=0.760，说明该研究不存在发表偏倚。

雌激素受体阴性与阳性分析研究(I2=24%,P=0.23)：纳入9项研究，其中雌激素受体阴性344例，阳性667例；OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)，说明雌激素受体阴性的乳腺癌组织中FHIT的表达较阳性组表达降低。Begg法检验示P=1.000，说明该研究不存在发表偏倚。

表1 纳入文献基本数据及文献质量评价

*：为FHIT(+)数/总例数。

3 讨论

近年关于FHIT基因的研究不止限于其蛋白表达。Syeed等[32]认为FHIT基因突变多发于第5～9外显子，且基因突变和高甲基化常导致该基因沉默。Ismail等[33-34]发现65%(40/62)的乳腺癌患者至少有一个FHIT脆性位点发生纯合性缺失，51%(28/55)的乳腺癌患者至少有一个FHIT脆性位点发生杂合性缺失，而所有的乳腺癌前病变中均未发现有杂合性缺失。Zaki等[35]发现，乳腺癌组织中FHIT基因较良性乳腺疾病组织表现出明显的高甲基化[OR(95%CI)=11.0(1.22，250.8)]，其高甲基化与雌、孕激素受体阴性、肿瘤分期、淋巴结转移等有明显相关。

本研究发现乳腺癌组织中FHIT的表达较乳腺良性病变、癌旁正常组织及正常组织明显减低，FHIT的表达与乳腺癌患者病理分期、肿瘤长径、病理分级、腋窝淋巴结是否侵犯和雌、孕激素受体表达状态明显相关，但与患者年龄、绝经状态和组织分型无关。

本次分析共纳入29篇文献，涉及乳腺癌2 546例，乳腺良性病变647例，癌旁正常组织648例，正常组织88例，涉及病例数较多，敏感性分析显示结果稳健，Begg法及失安全系数法示无明显发表偏倚或结论受发表偏倚的影响不大。

虽然本研究具有较高的可信度，但以下方面仍有可能产生选择偏倚。所有文献中，仅有3篇有独立的病例确定人员，且均未描述具体确定方法。癌旁正常组织多被作为正常对照，虽然与正常组织难以获得有关，但肿瘤细胞的迁移可能对结果产生不利影响。在各组基线可比性的比较中，仅有14篇描述取材前治疗情况，各研究就基线情况可比的统计描述有欠缺。

综上所述，FHIT表达缺失在乳腺癌发生、发展中起重要作用，与乳腺癌的临床病理特征有密切关系；对FHIT表达的检测可用于高危人群乳腺癌筛选及早期诊断，并可协助判断预后。

[1] TORRE LA,BRAY F,SIEGEL RL,et al.Global Cancer Statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87

[2] 曹志宇,何建苗,杨波,等.局部晚期乳腺癌新辅助化疗联合保乳手术的临床疗效观察:附81例报告[J].解放军医学杂志,2015,40(6):488

[3] ARUN B,KILIC G,YEN C,et al.Loss of FHIT expression in breast cancer is correlated with poor prognostic markers[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2005,14(7):1681

[4] GATALICA Z,LELE SM,RAMPY BA,et al.The expression of Fhit protein is related inversely to disease progression in patients with breast carcinoma[J].Cancer,2000,88(6):1378

[5] GINESTIER C,BARDOU VJ,POPOVICI C,et al.Loss of FHIT protein expression is a marker of adverse evolution in good prognosis localized breast cancer[J].Int J Cancer,2003,107(5):854

[6] GULER G,UNER A,GULER N,et al.The fragile genes FHIT and WWOX are inactivated coordinately in invasive breast carcinoma[J].Cancer,2004,100(8):1605

[7] JEONG YJ,JEONG HY,LEE SM,et al.Promoter methylation status of the FHIT gene and Fhit expression: association with HER2/neu status in breast cancer patients[J].Oncol Rep,2013,30(5):2270

[8] TERRY G,HO L,LONDESBOROUGH P,et al.The expression of FHIT, PCNA and EGFR in benign and malignant breast lesions[J].Br J Cancer,2007,96(1):110

[9] WANG TT,FREZZA EE,MA R,et al.Loss expression of active fragile sites genes associated with the severity of breast epithelial abnormalities[J].Chin Med J (Engl),2008,121(20):1969

[10]WANG ZB,ZHAO P,LIU M,et al.Expression of the genes FHIT, Bcl-2 and Bax in breast infiltrating ductal carcinoma and clinicopathological significance thereof[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2006,86(31):2171

[11]YANG Q,YOSHIMURA G,SUZUMA T,et al.Clinicopathological significance of fragile histidine triad transcription protein expression in breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2001,7(12):3869

[12]曹友德,李圆园,齐荣华.VEGF-C、Fhit在乳腺癌中的表达及其与淋巴结转移的关系[J].实用肿瘤杂志,2003,18(3):206

[13]陈凌,银平章,孔令非,等.乳腺癌组织FHIT基因位点杂合性缺失及其蛋白表达的研究[J].实用诊断与治疗杂志,2004,18(2):109

[14]陈勇,郭伟,李洪涛.抑癌基因PTEN和FHIT在乳腺癌中的表达及意义[J].中华全科医学,2013,11(12):1847

[15]丁宇.FHIT基因在乳腺癌和癌旁组织中的表达与临床分期、淋巴结转移及数量、激素受体的相关性研究[D].济南:山东大学,2003.

[16]杜洪,梁颜笑,李雯,等.抑癌基因FHIT在乳腺癌中的表达及意义[J].中国医师杂志,2006(S1):47

[17]韩娜娜,薛峰,马斌林.乳腺浸润性导管癌患者中Fhit基因的表达及其与雌、孕激素受体表达的相关性[J].新疆医科大学学报,2008,31(3):280

[18]郝志伟,田珊,李雪艳,等.FHIT蛋白在乳腺癌中表达的研究[J].中国现代普通外科进展,2015,18(4):292

[19]金春亭,李海军,张林西,等.FHIT抑癌基因在乳腺癌组织中的表达缺失[J].河北北方学院学报(医学版),2007,24(1):14

[20]景洪标.乳腺癌中FHIT基因异常和肌上皮细胞免疫标记物的研究[D].重庆:第三军医大学,2005.

[21]刘英伟.FHIT、ki-67在乳腺癌中的表达及临床病理学意义[D].佳木斯:佳木斯大学,2007.

[22]吕文红.乳腺浸润性导管癌Fhit、C-erbB-2基因蛋白的表达及其临床意义[D].泰安:泰山医学院,2012.

[23]聂向荣.乳腺癌组织中p27表达与FHIT表达相关性及两者与乳腺癌临床、病理关系的研究[D].石家庄:河北医科大学,2005.

[24]欧应登.Fhit和CerbB-2在乳腺癌进展过程中的表达和意义[J].中国中医药现代远程教育,2010,8(11):256

[25]戚雯琰,周冬根,何文,等.乳腺癌脆性组氨酸三联体表达及其与体外药敏的相关性研究[J].江西医药,2013,48(11):1028

[26]邵霞.FHIT、CXCR4及CD82在乳腺癌中的表达及临床意义研究[D].苏州:苏州大学,2007.

[27]唐峰,顾栋桦,王虹,等.FHIT蛋白在乳腺癌进展过程中的表达[J].复旦学报(医学版),2004,31(3):225

[28]王富文,徐国萍,应学翔,等.FHIT在乳腺癌中的表达及其与临床病理指标的关系[J].实用癌症杂志,2011,26(4):368

[29]王世东.乳腺癌组织中脆性组氨酸三联体基因的表达及意义[J].中国医药,2009,4(9):697

[30]张浩,僧靖静,赵玉亭,等.乳癌组织中脆性组氨酸三联体蛋白检测[J].郑州大学学报(医学版),2007,42(1):137

[31]赵典朋,贾丽燕,刘桂玲,等.乳腺癌中脆性组氨酸三联体异常甲基化能下调其mRNA及蛋白的表达[J].中华乳腺病杂志：电子版,2012,6(1):32

[32]SYEED N,HUSAIN SA,SAMEER AS,et al.Mutational and promoter hypermethylation status of FHIT gene in breast cancer patients of Kashmir[J].Mutat Res,2011,707(1/2):1

[33]ISMAIL HM,MEDHAT AM,KARIM AM,et al.Multiple Patterns of FHIT Gene Homozygous Deletion in Egyptian Breast Cancer Patients[J].Int J Breast Cancer,2011,2011:325947

[34]ISMAIL HM,MEDHAT AM,KARIM AM,et al.FHIT gene and flanking region on chromosome 3p are subjected to extensive allelic loss in Egyptian breast cancer patients[J].Mol Carcinog,2011,50(8):625

[35]ZAKI SM,ABDEL-AZEEZ H,EL NM,et al.Analysis of FHIT gene methylation in Egyptian breast cancer women:association with clinicopathological features[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(3):1235

(2016-09-28收稿 责任编辑赵秋民)

Expression and clinical significance of FHIT in breast cancer：a meta analysis

ZHANGJianxiang1),WANGFang2),YUANBo2),ZHOUYanan2),HUShuang2),JIANGWenjing2),ZONGHong2)

1)DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

breast neoplasm; FHIT; meta-analysis; case-control study

Aim: To systematic evaluate the expression and clinical significance of FHIT in breast cancer.MethodsLiteratures were searched in databases such as CNKI, Wanfang data, Weipu data, Pubmed and SpringerLink. According to the inclusion and exclusion criteria, data were extracted. Then the data were analyzed by RevMan 5.3.5.0 and STATA 13.0 software.ResultsA total of 29 literatures with 2 546 breast cancer tissue specimens were included. It was showed that the expression of FHIT was significantly different between breast cancer versus benign breast disease [OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)], breast cancer versus normal tissue adjacent to cancer [OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)], breast cancer versus normal tissue [OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)],stageⅠ-Ⅱ versus stage Ⅲ-Ⅳ [OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)],size≤2 cm versus size>2 cm [OR(95%CI)=1.43(1.10，1.84)],SBR 1-2 versus SBR 3 [OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)], lymph node negative versus positive [OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)], ER negative versus positive [OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)], PR negative versus positive [OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)]. There were no significant differences between age<50 years versus age≥50 years, pre-menopausal versus post-menopausal, ductal versus lobular.ConclusionReduced expression of FHIT is closely related to carcinogenesis and progression of breast cancer. FHIT is closely related to the clinical and pathological characteristics of breast cancer.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.024

1)郑州大学第一附属医院普外科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

#通信作者，女，1968年4月生，博士，主任医师，教授，研究方向：消化道肿瘤的基础与临床，E-mail:zonghong522@126.com

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