术前凝血功能指标对HBV相关肝细胞癌术后生存状况的评估价值*

文夏杰,鲁凤民,吕全军

术前凝血功能指标对HBV相关肝细胞癌术后生存状况的评估价值*

文夏杰1),鲁凤民1),吕全军2)#

肝细胞癌；预后；凝血酶原时间；国际标准化比值；纤维蛋白原

目的：探讨术前凝血功能指标凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(IMR)及纤维蛋白原(FIB)对HBV相关肝细胞癌患者肝癌根治性切除术后预后的评估价值。方法收集381例2009年2月至2013年7月在河南省肿瘤医院进行肝切除手术的HBV相关肝细胞癌患者的术前临床资料，进行术后生存状况随访，使用Cox回归模型进行生存分析，确定术前PT、INR和FIB状态对患者术后生存状况的评估价值。结果经Cox回归筛选，术前INR和FIB升高是HBV相关肝细胞癌术后生存的独立危险因素，其RR(95%CI)分别为1.833(1.182～2.842)、1.778(1.256～2.516)。结论术前INR和FIB有评估HBV相关肝细胞癌患者术后预后的价值。

原发性肝癌恶性程度高、预后差，目前已经发现的致病因素有乙肝病毒、丙肝病毒、黄曲霉毒素等。我国作为乙肝大国，每年原发性肝癌的新发病例及死亡病例占世界新发及死亡病例的50%以上[1-2]。肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，占所有原发性肝癌患者的85%～90%[3]。目前肝细胞癌患者5 a生存率不足20%，根治性手术仍是最佳的治疗手段,因此急需发现一些能够预测术后生存情况的生物标志物[4-5]。凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)及纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)是临床常见的凝血功能指标，几乎所有入院患者都会进行此项检查。PT是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度的一个非常重要的指标。用自动化仪器检测出的PT结果，可因仪器的型号和检测原理的不同而不同[6-7]。为了使不同检测机构的结果更加具有可比性，人们引入了INR指标，INR调整了不同试剂的影响，因此其更加适用于不同医院之间的比较[8]。该研究对术前PT、INR及FIB水平对HBV相关肝细胞癌患者肝癌根治性切除术后预后评估的价值进行了探讨。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2009年2月至2013年7月在河南省肿瘤医院进行肝癌根治性切除术的、HBV相关肝细胞癌患者381例。纳入标准：病理学诊断为肝细胞癌，术前未经放化疗治疗，术前半年内无输血及抗凝血药物使用史，乙肝五项检测表面抗原阳性。排除合并血液系统、免疫系统疾病者。通过阅读电子病历，收集患者基本信息(如性别、年龄、用药情况等)、术前实验室检测数据(如肝功能检测、血常规检查结果等)。

1.2术后随访患者术后接受长期电话随访。为避免患者及家属对病情及生存状态的隐瞒，要求乡村医生及社区医生同时联系帮助核实患者情况。术后1 a内对患者每3个月进行一次随访，术后2～3 a每6个月进行一次随访，术后4 a以上患者每年进行随访。

1.3统计学处理所有数据经EpiData 3.02数据库双录入，设定逻辑检查以确保数据录入准确性。随访和失访人群年龄比较采用两独立样本t检验，性别构成比较采用χ2检验；采用Cox回归筛选术后预后影响因素。数据分析均使用SPSS 21.0完成，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1HBV相关肝细胞癌患者术前临床资料纳入研究的患者男331例，女50例；年龄18～80岁，其中>60岁88例； BCLC分级A级294例，B级87例；Child-Pugh分级A级342例，B级39例。谷丙转氨酶(ALT)升高(>40 U/L)26例，谷草转氨酶(AST)升高(>35 U/L)25例，白蛋白(Alb)降低(≤35 g/L)41例，血小板计数降低(≤200×109L-1)292例，总胆红素升高(>17.1 μmol/L)134例，PT增加(>14.2 s)92例，INR>1.2有97例，FIB>4 g/L有36例。

2.2随访情况随访时间3～92个月，343成功随访，随访率89.8%。失访的主要原因为患者联系方式更换或地址变更。男性失访41例(12.4%)，女性7例(14.0%)， 男女失访率差异无统计学意义(χ2=0.647，P=0.421)。失访和成功随访患者的年龄分别为(52.64±9.65)岁、(51.93±8.52)岁，差异亦无统计学意义(t=0.446，P=0.656)。

2.3HBV相关肝细胞癌患者肝癌根治术后预后影响因素分析以因肝癌死亡为终点事件，以性别、年龄为调整因素，以术前ALT、AST、总胆红素、Child分级、BCLC分级、PT、INR、FIB状况等临床指标为自变量，进行Cox回归分析，赋值表见表1，结果见表2。从表2可以看出，术前INR、FIB状况，BCLC分级，Child Pugh分级为HBV相关肝细胞癌患者肝癌根治术后预后的独立影响因素。

表1 Cox回归分析赋值表

表2 Cox回归分析结果

3 讨论

原发性肝癌是我国主要的癌症种类之一，由于其具有高复发的特点，患者术后生存情况不佳。为探讨原发性肝癌的预后影响因素，合理筛选患者并且进行术后管理，作者对381例HBV相关原发性肝癌患者进行了长时间随访，探讨了术前指标对术后预后的预测价值。

PT、INR及FIB是临床常见的凝血功能指标，作为是否能进行侵入式检查及手术的衡量指标，几乎所有入院患者都会进行此项检查。PT是指在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子(兔脑渗出液)后，凝血酶原转化为凝血酶、导致血浆凝固所需的时间，是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度的一个非常重要的指标。INR是为了平衡不同检测机构PT检测结果而引入的一个指标。INR=患者PT 值/正常人平均PT 值(ISI)。ISI(international sensitivity index) 指国际敏感指数，ISI 值越接近1，试剂对有关凝血因子降低的敏感度越高。因此INR调整了不同试剂的影响，使其更加适用于不同医院之间的比较[8]。该研究结果显示，INR和FIB是HBV相关肝细胞癌根治术后预后的独立影响因素，两者升高提示预后不佳。

对于我国的肝癌患者来说，大多数疾病模式为乙肝病毒感染、慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌的发展模式[9]。而肝癌与其他恶性肿瘤不同，患者预后情况不仅受到肿瘤状态如恶性度、大小等因素的影响，肝脏作为人体重要的合成代谢器官，肝功能的状态会影响患者预后情况。有研究[10-11]发现红细胞计数可作为原发性肝癌患者独立的预后预测因子。有文献[12-13]报道FIB与炎症有关，影响其代谢的纤溶酶原激活物是被证实的影响肿瘤复发转移的因素，这可能是其可作为预后影响因素的原因之一。临床医生在不增加患者医疗支出的基础上，使用术前反映凝血功能状态的指标INR及FIB对HBV相关肝细胞癌患者术后预后情况进行预测，有利于术后患者的管理。

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(2017-03-01收稿 责任编辑王 曼)

Estimate value of blood coagulation function index before surgery for survival of HBV-related hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy

WENXiajie1)，LUFengmin1)，LYUQuanjun2)

1)DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofNutritionandFoodHygiene,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

hepatocellular carcinoma;prognosis；prothrombin time；international normalized ratio；fibrinogen

Aim: To investigate the estimate value of prothrombin time(PT), international normalized ratio(INR) and fibrinogen(FIB) for the survival of the HBV-related hepatocellular carcinoma(HCC) patients accepting hepatectomy.MethodsClinical pathological data of 381 HBV-related HCC patients who were treated by curative hepatectomy between February 2009 and July 2013 in Henan Cancer Hospital were collected. Survival analysis was done using Cox regression.ResultsINR and FIB were independent risk factors for the survival of HBV-related post-surgery HCC patients, andRR(95%CI) were 1.833(1.182-2.842) and 1.778(1.256-2.516)， respectively.ConclusionINR and FIB before surgery have prognostic value for HBV-related HCC patients accepting hepatectomy.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.015

*国家自然科学基金面上项目 81372679

1)郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 郑州 450001 2)郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室 郑州 450001

#通信作者，男，1962年10月生，博士，教授，研究方向：营养与疾病、肿瘤相关研究,E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

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