低分子肝素联合参麦注射液对老年晚期非小细胞肺癌患者高凝状态的影响

吕 群 张刘海 余瑜曼 王建军 阮肇扬 戴一帆

(杭州师范大学附属医院呼吸科，浙江 杭州 310015)

低分子肝素联合参麦注射液对老年晚期非小细胞肺癌患者高凝状态的影响

吕 群 张刘海 余瑜曼 王建军 阮肇扬 戴一帆

(杭州师范大学附属医院呼吸科，浙江 杭州 310015)

目的探讨低分子肝素联合参麦注射液对老年晚期非小细胞肺癌患者高凝状态的影响及其安全性。方法选择老年晚期非小细胞肺癌合并血液高凝状态患者120例，随机分为对照组、低分子肝素组、联合组，每组40例，对照组行常规化疗、低分子肝素组行常规化疗联合低分子肝素、联合组行常规治疗联合低分子肝素及参麦注射液。对照组共2个周期42 d，低分子肝素组于化疗前3 d开始至化疗后第4天，共7 d为1个疗程，共6个疗程，联合组在低分子肝素组基础上静脉滴注参麦注射液，用药共6 w。各组患者于治疗前后分别观察血小板计数(PLT)、凝血指标、纤溶指标、临床近期疗效及不良反应情况。结果治疗前三组患者PLT、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、D-聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)无统计学差异(Pgt;0.05)，治疗后低分子肝素组和联合组PLT、PT、TT、D-D、Fib较对照组明显改善(Plt;0.05)，联合组较低分子肝素组改善程度更显著(Plt;0.05)。三组均没有完全缓冲(CR)病例。对照组、低分子肝素组和联合组疾病控制率分别为85%、90%、95%，三组差异显著(Plt;0.05)。治疗后对照组KPS评分较治疗前明显上升(Plt;0.05)；治疗后低分子肝素组和联合组较治疗前明显下降(Plt;0.05)。三组不良反应情况无统计学差异(Pgt;0.05)。结论低分子肝素联合参麦注射液能改善老年晚期非小细胞肺癌患者凝血功能，防止血栓形成，同时可以增强化疗效果。

非小细胞肺癌；低分子肝素；参麦注射液；凝血功能

临床治疗早期非小细胞肺癌仍以手术为主，然而约70%患者确诊时已属晚期，晚期患者则以化疗为主要治疗方案〔1～3〕。研究显示，50%～90%非小细胞肺癌患者有不同程度凝血功能异常，血液高凝状态可促进肿瘤的侵袭转移，有可能进一步导致静脉血栓栓塞症(VTE)，缩短生存期〔4，5〕。目前临床主要将低分子肝素用于预防肿瘤相关性血栓性疾病，研究证实，低分子肝素对多种实体肿瘤(肝癌、前列腺癌、肺癌等)都有一定的抑制作用，也被证实可以改善患者预后〔6〕。参麦注射液是从人参、麦冬中应用现代科学方法精制提取制成的静脉注射液，其有效成分为人参多糖、人参皂苷(其有效成分主要为Rh2、Re、Rg3)、麦冬皂苷、麦冬黄酮、麦冬多糖等，具有激活和调节机体免疫功能，增强抗癌药物疗效、改善微循环、减少化疗毒性的作用。多项研究表明，参麦注射液在调节机体免疫功能、改善肺癌患者生活质量方面均有良好效果〔7～9〕。目前国内尚未见低分子肝素联合参麦注射液对老年晚期非小细胞肺癌患者血栓性疾病的影响文献，本文观察低分子肝素联合参麦注射液干预晚期老年非小细胞肺癌高凝状态的效果。

1 对象与方法

1.1纳入及排除标准 纳入:①经纤维支气管镜活检或CT引导下经皮肺穿刺活检获取的组织学标本并经病理学确诊为非小细胞肺癌；②经胸部CT、腹部B超或腹部CT、头颅MRI、骨骼ECT或直接行PET-CT等检查，评估临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，功能状态(PS)评分0～2分；③出现血液高凝状态；④能够支持理解本实验，并签署试验知情同意书，自愿受试，依从性良好。排除：①有影响凝血功能的因素(如严重心、肝、肾疾病、血栓疾病，创伤史及合并严重感染，2 w内接受过抗凝血及抗纤溶、止血药物及具有活血化瘀功效的中药制剂治疗者)；②血小板计数(PLT)lt;100×109/L；③近期有活动性出血(咯血、便血、衄血)而无法使用抗凝药物者；④病情危重，生命体征不平稳，临床预计生存期小于15 d者；⑤前3个月内接受过放疗或研究期间接受放疗者；⑥对参麦注射液过敏者；⑦近3个月有手术史；⑧经四肢静脉彩色多普勒检查或肺CTPA等检查明确有静脉血栓栓塞者。

1.2分组及治疗方法 选择2012年3月至2014年6月杭州师范大学附属医院符合上述标准老年晚期非小细胞肺癌患者120例，随机数字表法分为对照组、低分子肝素组及联合组。对照组采用最佳营养支持治疗联合化疗，选用以铂类(P)为主的两药联合的一线化疗方案：多西他赛(D)、培美曲塞(P)、吉西他滨(G)等与铂类制剂(顺铂或卡铂)联合方案，21 d为1个周期，共2个周期。低分子肝素组：低分子肝素钠注射液(0.4 ml∶5 000 IU/支，齐鲁制药有限公司国药准字H20030429)皮下注射，85 IU/kg，2次/d；从化疗前3 d开始，至化疗第4天，7 d为1个疗程，共6个疗程。联合组：在低分子肝素基础上，静脉滴注参麦注射液(正大青春宝药业生产，每次40 ml)加入5%葡萄糖注射液250 ml中，每日1次，为期6 w，合并糖尿病者则加入常规精蛋白锌重组人胰岛素注射液(优泌林)4 U。三组基本临床资料包括性别、年龄、病理类型、TNM分期等无统计学差异(Pgt;0.05)，见表1。

1.3观察指标 凝血功能：对所有患者治疗前及治疗后晨起空腹采静脉血2 ml，采用全自动血凝仪检测凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及血浆纤维蛋白原(Fib)，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血栓前状态分子标志物D-二聚体(D-D)。临床近期疗效：采用CT薄层扫描测量目标病灶，比较2个周期化疗前后，三组瘤体变化，评价治疗方案疗效，根据瘤体变化情况，将疗效评价水平分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)4个等级，疾病控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。Karnofsky评分法(KPS)评价患者生活状态，不良反应：观察患者在治疗过程中是否出现恶心、呕吐、腹部不适、凝血异常等情况。

表1 三组前基本资料〔n(%),n=40〕

1.4统计学方法 采用SPSS19.0进行单因素方差分析、LSD法及χ2检验。

2 结 果

2.1各组凝血指标比较 治疗前各组PLT、APTT、 PT、TT、D-D、Fib无统计学差异(Pgt;0.05)，治疗后对照组PLT、D-D、Fib较治疗前明显增高(Plt;0.05)，而APTT、PT、TT无明显变化(Pgt;0.05)。治疗后低分子肝素组PLT、PT、TT、D-D、Fib较治疗前明显改善(Plt;0.05)，联合组PLT、APTT、 PT、TT、D-D 、Fib均较治疗前明显改善(Plt;0.05)，联合组改善程度明显优于低分子肝素组(Plt;0.05)。见表2。

2.2各组实体瘤变化比较 各组均无CR病例。对照组PR 9例，SD 25例，PD 6例；低分子肝素组PR 10例，SD 26例，PD 4例，联合组PR 13例，SD 25例，PD 2例。对照组疾病控制率85%，较低分子肝素组(90%)与联合组(95%)明显降低(Plt;0.05)，联合组较肝素组明显增高(Plt;0.05)。

表2 各组治疗前后凝血指标比较

与对照组治疗后比较：1)Plt;0.05；与低分子肝素组治疗后比较：2)Plt;0.05；与本组治疗前比较：3)Plt;0.05

2.3各组KPS评分及比较 治疗前各组KPS评分无统计学差异(Pgt;0.05)。治疗后对照组KPS评分〔(83.55±7.95)分〕较治疗前明显上升〔(78.75±8.96)分，Plt;0.05〕；治疗后低分子肝素组〔(76.25±8.25)分〕和联合组〔(75.55±7.57)分〕较本组治疗前均明显下降〔(79.00±9.58)分、(79.50±8.59)分，Plt;0.05〕。治疗后低分子肝素组和联合组KPS评分较对照组明显减低。

2.4不良反应 对照组恶心、呕吐3例，腹部不适5例，凝血异常2例；低分子肝素组恶心、呕吐3例，腹部不适4例，凝血异常2例；联合组恶心、呕吐2例，腹部不适4例，凝血异常3例。各组患者恶心、呕吐(χ2=0.268,P=0.875)，腹部不适(χ2=0.173,P=0.917)，凝血异常(χ2=0.268,P=0.875)均无统计学差异，说明低分子肝素在临床应用过程中安全可靠。

3 讨 论

低分子肝素作为抗凝类药物，其作用效果好、副作用小，能够被机体高度利用，已被广泛应用于临床。低分子肝素的作用机制包括以下几个方面〔10～12〕：①拮抗抗凝血因子Xa从而达到抗凝与抗血栓的作用；②抑制黏附因子的活性，进而抑制肿瘤细胞的浸润；③使机体产生氧自由基减少，减轻对机体的毒害作用；④与体内补体结合，实现对炎症的调控作用；⑤提高体内脂代谢，减轻动脉粥样硬化。

本研究显示老年晚期非小细胞肺癌患者凝血功能普遍存在异常，低分子肝素能够改善其凝血功能，而参麦注射液能够对这一效果起到促进作用。

本研究中低分子肝素未能改变APTT值，可能是因为肝素主要是以Xa因子为作用靶点〔13，14〕，而参麦注射液的应用却能改善APTT值，低分子肝素和参麦注射液都能改善TT、 PT、TT，且参脉注射液效果更佳，这可能与参麦的多维度综合作用有关。研究显示〔15，16〕Fib能够增加红细胞的聚集，导致血沉加快和全血黏度增高，进而促进肿瘤细胞在血液中的循环，同时Fib可以协助肿瘤细胞逃脱免疫细胞杀伤，进而达到促进肿瘤侵袭的作用，因此改善Fib成为治疗肿瘤的一个新方向。另外D-D和PLT在促肿瘤方面也都起到重要作用，其中D-D的升高与非小细胞肺癌分期呈线性相关〔17〕，而PLT能够分泌多种细胞因子，进而促进癌细胞的增殖和迁移。

本文结果表明低分子肝素和参麦注射液可能会提高患者化疗效果及预后〔18〕，与相关研究结果一致〔18〕。

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〔2016-07-19修回〕

(编辑 曹梦园)

R734.2

A

1005-9202(2017)21-5334-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.052

浙江省医学会临床科研基金项目(2015ZYC-A36)

吕 群(1967-)，女，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事呼吸内科疾病研究。