不同首剂量阿加曲班在出血倾向连续性肾脏替代治疗患者中的应用

李莹屏，马志刚，黄文辉，黄军悦，薛 嵘，卢守燕

(甘肃省人民医院 肾内科， 甘肃 兰州 730000)

·论著·

不同首剂量阿加曲班在出血倾向连续性肾脏替代治疗患者中的应用

李莹屏，马志刚，黄文辉，黄军悦，薛 嵘，卢守燕

(甘肃省人民医院 肾内科， 甘肃 兰州 730000)

目的观察不同首剂量阿加曲班在出血倾向连续性肾脏替代治疗(CRRT)患者中的抗凝效果。方法选择141例接受CRRT治疗的患者，根据不同首剂量将患者分为0 μg/kg组、20 μg/kg组、30 μg/kg组、40 μg/kg组，各组维持量均为24 μg/(kg·h)，观察各组治疗前、中、治疗结束前患者活化部分凝血活酶时间(APTT)；治疗中、治疗结束时血滤器、血路管凝血情况。结果30 μg/kg组APTT水平变化较平稳，在体外基本维持APTT于使用阿加曲班注射液前1.5～2.5倍左右，CRRT治疗时静脉压稳定而且抗凝效果好。结论首剂量30 μg/kg阿加曲班可使CRRT顺利进行，且无凝血及出血倾向。

肾透析；抗凝药；阿加曲班

连续性肾脏替代治疗(CRRT)主要通过长时间、连续的体外血液净化疗法代替受损的肾脏以清除体内多余的水分、代谢产物及毒物等发挥作用[1]，已广泛用于尿毒症患者的替代治疗和危重症患者的抢救治疗。尿毒症患者存在血小板的黏附和聚集功能异常，表现为出血倾向或者高凝状态。CRRT治疗时间较长，需应用抗血凝药物辅助治疗[2]，且对所使用的抗凝剂的类型及剂量要求较高。预防体外凝血是血液净化持续有效进行的基本原则之一，血液未进行抗凝时，血滤器及血路管的寿命将缩短，治疗效果不佳及患者的医疗费用也将增加。目前最广泛使用的抗凝剂仍是普通肝素，价格便宜且容易监测，但可能会增加出血风险，出现肝素抵抗及肝素诱导血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia， HIT)[3]。

本研究中所有患者均因病情需行CRRT治疗，同时患者存在出血倾向，有文献报道，对于此类患者应用肝素、低分子肝素等抗凝药物后易引发严重出血等并发症，甚至危及生命[4]。Klingele等[5]证明阿加曲班在透析过程中能够提供有效的抗凝；杨旭等[6]观察证实阿加曲班作为一种新型抗凝剂应用于有出血风险、围手术及HIT的急、慢性肾功能不全患者血液净化治疗是一种很好的选择。阿加曲班可以利用凝血酶活性激活位点，使凝血酶的诱导作用与催化作用受抑制，有效阻止机体血液的凝固[7]。有研究表明，阿加曲班在有出血倾向的危重症患者CRRT治疗中具有安全性和有效性[8]，但是阿加曲班的使用剂量范围较大，目前尚无行CRRT治疗时的安全剂量，故我们采用了不同首剂量的阿加曲班进行体外抗凝，观察凝血情况。

1 资料与方法

1.1病例选择 2015年3月至2017年3月在甘肃省人民医院接受CRRT治疗的患者141例，其中尿毒症并脑出血45例、尿毒症并消化道出血20例、尿毒症置管处出血18例、消化道出血并急性肾衰竭15例、产后并发急性肾衰竭10例、重症胰腺炎并急性肾衰竭7例、大面积烧伤并急性肾衰竭22例；急性白血病伴急性肾衰竭4例，其中男83例，女58例，平均年龄52.5岁；所有患者均为CRRT适应者。排除条件：严重凝血功能障碍；肝功能异常者；对阿加曲班或透析材料过敏者；严重的活动性出血，特别是颅内出血者。根据阿加曲班的不同首剂量将所有患者分为0 μg/kg组36例、20 μg/kg组35例、30 μg/kg组35例、40 μg/kg组35例。

1.2方法

1.2.1药品与仪器 阿加曲班( 天津药物研究院药业有限责任公司，每支10 mg/20 ml)，采用体外血液净化治疗机(ACH-10，金宝Prisma Flex)，置换液为含钙、钾、钠、氯、镁、葡萄糖、醋酸盐等溶液，血滤器( 费森尤斯公司的聚砜膜AV600S滤器、金宝Prisma Flex的配套血路管及血滤器)，有效面积1.4 m2。治疗前血路管和血滤器均用生理盐水预冲。

1.2.2抗凝方法 各组维持量均为24 μg/(kg·h)，阿加曲班注射液首剂上机前从血路管动脉端静脉注射，持续维持量用微量泵连续在血滤器前泵入，CRRT治疗结束前半小时停止维持；上机前从外周静脉采血查治疗前血浆APTT，上机后从CRRT血路管的静脉端采集血样。

1.2.3治疗方法 大部分患者采用前臂动静脉内瘘、右侧颈内静脉临时导管或者cuff管、右侧股静脉临时导管作为血管通路，CRRT治疗剂量在20～35 ml/(kg·h)， CRRT血流量180～200 ml/min，治疗时间为8～24小时。CRRT机器运行状况、血滤器凝血，均由专人登记并在不知情条件下予以评价。观察血路管、血滤器血栓形成情况及管路中静脉压等变化。血滤器凝血评价标准分为4级，0级：无凝血或数条纤维凝血；Ⅰ级 ：<10%纤维凝血 ；Ⅱ级 ：<50%纤维凝血 ；Ⅲ级 ：>50%纤维凝血、治疗中压力明显升高需更换血滤器。

1.3检测指标 记录各组入组时性别、年龄、血常规、出、凝血功能、肝功能、肾功能。在治疗0.5、2、4、6及8小时、结束治疗前留取血标本，测定APTT，标本均从血路管静脉端采取。分别监测使用阿加曲班注射液之后0.5、2、4、6及8小时、结束治疗前患者的APTT变化。

2 结 果

2.1临床资料 各组治疗前性别、年龄、血常规、出、凝血功能、肝功能、肾功能差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组治疗前临床资料比较

注：Hb:血红蛋白；Plt：血小板；ALT：丙氨酸转氨酶；SCr:血肌酐

2.2血滤器及血路管凝血 0 μg/kg组在治疗4小时及结束治疗前需要更换血滤器及血路管的患者均占8.33%；20 μg/kg组在治疗4小时及结束治疗前需要更换血滤器及血路管的患者均占5.71%；40 μg/kg组出现插管处少量渗血；只有30 μg/kg组顺利完成治疗，无凝血及更换血滤器、血路管。治疗4小时、治疗结束前30 μg/kg组与其他组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3凝血功能APTT的变化 在给予阿加曲班抗凝行CRRT治疗中，不同首剂量阿加曲班组APTT均升高，但只有30 μg/kg组APTT水平变化较平稳，各组间、时点以及组间和时点的交互作用差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)，见表3。

表2 不同首剂量阿加曲班在出血倾向CRRT治疗4 h、结束前血滤器及血管路凝血情况[例(%)]

注：与30 μg/kg组比较，*P<0.05

表3 各组治疗中APTT比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与0 μg/kg组比较，△P<0.01

3 讨 论

CRRT模拟肾小球滤过原理，利用血泵驱动体外循环，以对流原理缓慢持续地清除溶质，有效调控液体平衡，清除多种炎症介质，使血流动力学稳定，是各种危重病救治中最重要的支持措施之一[9]。由于其治疗时间较长，体外循环对抗凝剂安全性和有效性的要求比普通血透更高[10]，合适的抗凝既可保证治疗顺利进行，也不导致患者出血或者加重出血。当CRRT中遇到出血倾向、或者使用肝素、低分子肝素等禁忌时，给治疗带来很大困惑，过去采用无肝素抗凝，虽也可以较顺利进行，但增加了风险及工作量。临床实践发现，在无肝素抗凝治疗中，为防止凝血，频繁使用生理盐水冲洗管路，可使超滤量明显增加，也可能导致透析器及管路凝血加重，同时冲洗量的增加也会增加危重患者的心脏负荷，明显高凝状态、肺水肿、血红蛋白较高者可能不适用。所以高危出血患者血液透析时应用抗凝剂，仍然是很棘手的问题。

阿加曲班是由日本三菱化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病、急性脑血栓形成。FDA在2000年批准了阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及HIT，以及需要进行经皮冠状动脉介入术(PCI)患者的治疗[11]。本文中所使用的阿加曲班于2005年已获得国家食品药品监督管理局批准上市。阿加曲班是左旋精氨酸衍生物，是一种化学合成的小分子药物，作用特点有：①阿加曲班分子质量为527，分子质量小，直接进入到血栓内部，直接抑制已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，即使在溶解状态下也可结合凝血酶，并穿过纤维蛋白栅栏，对已经结合血凝块的凝血酶产生作用，进而达到抗凝的目的[12-13]。这是临床现有的抗凝药物肝素、水蛭素等无法比拟的。 ②有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测。低剂量使用APTT(正常的1.5～2.5倍)监测， 大剂量使用活化凝血时间(ACT)监测。③与普通肝素不同，其发挥抗凝作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ[14]。④作为一种高选择性直接凝血酶抑制剂，通过可逆性与凝血酶活性位点结合，发挥抗凝作用[15]。⑤对血小板功能无影响，不导致血小板减少症。⑥阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生；⑦半衰期35～51分钟。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁、粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应加强监测，并适当减量[16]。对血液透析伴HIT的患者是安全有效的[17-18]。2010版血液净化标准操作规程推荐，在以下两种情况，阿加曲班可作为抗凝剂的选择：①临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向或血浆APTT、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者；②合并HIT或AT-Ⅲ活性在50%以下的患者[19]。2012年KDIGO指南推荐，对于没有严重肝功能衰竭的HIT患者，CRRT抗凝可使用阿加曲班。2012年HIT预防与治疗指南也推荐HIT患者行CRRT时采用阿加曲班抗凝[20]。本研究中所有患者存在出血或者出血倾向，且病情特殊，需行CRRT治疗，治疗前查血小板、凝血功能均正常。有研究显示CRRT中应用阿加曲班是安全的，其可明显减低血栓及管路凝血发生，并不增加死亡率与出血风险，是理想的抗凝剂[21]。血液净化过程中滤器及管路凝血程度，将严重影响血液净化效果，威胁患者长期生存率[22]，所以本研究中使用阿加曲班抗凝。

有文献报道，阿加曲班在相当宽的剂量或浓度范围内无出血等不良反应[23]。但在CRRT中，阿加曲班使用剂量仍存在争议，本研究参考了国内外各种相关文献报道后，选择了0 μg/kg、20 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg作为首剂量进行抗凝。目前阿加曲班仍属于自费药品，价格和肝素类药物相比较为昂贵，不能够作为常规抗凝药物使用，但对于临床上一些高风险的特殊透析患者，如多器官功能障碍综合征患者、HIT、抗凝血酶Ⅲ缺乏患者、儿童患者等，可考虑首选阿加曲班作为抗凝剂[24]。国内对于阿加曲班使用于CRRT治疗中的剂量有多种范围，在血液净化标准操作规程(2010版)中剂量为：首剂量250 μg/kg、追加剂量120 μg/(kg·h)，或120 μg/(kg·h)持续滤器前给药。在此项研究中，结果显示首剂量30 μg/kg阿加曲班与其他浓度组比较，滤器及管路凝血程度明显降低，即0级凝血明显增多，Ⅰ级、Ⅱ级及Ⅲ级抗凝，凝血明显减少，呈现出较好的抗凝效果；APTT在正常的1.5～2.5倍，且全程治疗中未加重出血。40 μg/kg组虽然抗凝效果好，未出现更换血滤器及血路管情况，但出现插管处少量出血，所以结合临床患者使用情况及本研究的数据显示，首剂量30 μg/kg，24 μg/(kg·h)维持组抗凝效果好，在我们后期的临床使用中，均起到了良好的抗凝效果，使得大部分患者CRRT顺利进行，同时很大程度上节省了血滤器及血路管的花费，节省了一次性医疗耗材。

综上，阿加曲班的抗凝作用强，使用后不产生抗体，可以预测其对不同患者的抗凝作用。它以无抗原性、分子质量小、临床使用安全、剂效关系明确等特点比肝素类药物有明显的临床优势，表明阿加曲班具有广泛的临床应用前景。当然本研究样本量偏小，也存在一定局限，仍需更进一步的更合理的研究。

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Initialdoseofargatrobaninpatientswithhemorrhagetendencyundergoingcontinuousrenalreplacementtherapy

Li Yingping， Ma Zhigang， Huang Wenhui， Huang Junyue， Xue Rong， Lu Shouyan

DepartmentofNephrology，GansuProvincialPeople'sHospital，Lanzhou730000，China

MaZhigang，Email：fimmu@sohu.com

ObjectiveTo investigate the anticoagulant effect of different initial dose of argatroban in patients with hemorrhage tendency undergoing continuous renal placement therapy (CRRT).MethodsOne hundred and forty-one patients of hemorrhage tendency undergoing CRRT were divided into four groups according to the different initial dose: 0 μg/kg group， 20 μg/kg group， 30 μg/kg group and 40 μg/kg group， each group maintenance was 24 μg/(kg·h). The activated partial thromboplastin time(APTT) was observed before， during and after treatment. The coagulation hemofilter and blood pipeline were observed during and after treatment.ResultsThe change of APTT in 30 μg/kg group kept relatively stable and APTT maintained between 1.5 and 2.5 times than before argatroban， venous pressure was stable and anticoagulant was effective.ConclusionThe initial dose in 30 μg/kg group with CRRT is successful withnot coagulation and bleeding trends.

renal dialysis； anticoagulants； argatroban anhydrous

马志刚， Email：fimmu@sohu.com

R459.5

A

1004-583X(2017)11-0961-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.011

2017-07-03 编辑:王秋红