色素内镜在消化道早癌诊断中的应用进展

董 欢，王 欣，王 娜

(河北医科大学第二医院消化内科， 河北省消化病重点实验室， 河北省消化病研究所，河北 石家庄 050000)

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色素内镜在消化道早癌诊断中的应用进展

董 欢，王 欣，王 娜

(河北医科大学第二医院消化内科， 河北省消化病重点实验室， 河北省消化病研究所，河北 石家庄 050000)

提高消化道早癌的诊断率是决定患者治愈率、生存率及预后的关键因素。随着近年来內镜技术的不断发展和进步，消化道早癌的微创诊治进入了一个全新时代。多种内镜下辅助诊断手段明显提高了消化道早癌的诊断率和治愈率。本文就色素内镜在消化道早癌诊断中的应用进展做一综述。

内窥镜检查，消化系统肿瘤；诊断

王娜，河北医科大学第二医院消化科，主任医师，临床博士学位，硕士生导师。中华医学会消化分会青年委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化专委会青年委员、河北省医学会消化分会委员兼秘书，河北省医学会消化病学分会胰腺学组副组长，石家庄市医学会消化病学分会候任主委。中国医学装备协会消化学分会早癌学组委员，参与国家自然基金2项，主研省自然基金1项，获得河北省科技进步三等奖2项，河北医学科技一等奖2项，发表第一作者核心期刊论文10余篇，SCI论著3篇。

随着近年来內镜技术的不断发展和进步，消化道早癌的微创诊治进入了一个全新时代。消化内镜技术是消化道肿瘤，尤其是消化道早癌的重要诊治工具。提高消化道早癌的诊断率是决定患者治愈率、生存率及预后的关键因素。多种内镜下辅助诊断手段明显提高了消化道早癌的诊断率和治愈率。染色内镜在各级医院均是一种容易普及、行之有效、简单易行的内镜辅助检查技术。我们就色素内镜在消化道早癌诊断中应用进展做一综述。

1 色素内镜

色素内镜(chromoendoscopy， CE)又称染色内镜， 是将染色原理应用于内镜检查的一项技术， 内镜下借助色素的作用早期识别普通内镜不易识别的消化道黏膜表面的性状和功能特点，判断病变的良恶性，观察病变浸润范围及深度，定位边界，辅助靶向活检从而提高活检诊断率。色素内镜最早源于20世纪60年代日本专家Yama Kawa提出，近年来在染色剂的选择、显色的生物学原理、临床应用的方法和优劣评价等方面都取得了较多进展。色素内镜应用增强病变黏膜表面结构的立体感，提高肉眼识别肿瘤能力，有助于内镜医生有针对性地精确取材活检，提高早癌病变的检出率。一项荟萃分析证实染色内镜增加正常组织与病变对比度，使病灶范围、形态更为明晰，比白光内镜对消化道早癌的检出率准确度更高，白光内镜检查诊断消化道早癌的阳性率仅25%，而应用染色內镜技术作为辅助诊断方法诊断阳性率为80%，最高可达90%，且便捷实用，是诊断消化道早癌的一种有力手段，且食管染色优势更明显[1]。CE简单实用，容易普及，是内镜检查时的一种行之有效、简单易行的检查手段。

2 色素内镜分类

根据所使用的染色剂及其着色原理的不同[2]，可分为: ①对比法：用不被吸收的染色剂喷洒在胃肠道黏膜表面，使病变表面结构得到强调，从而显示出黏膜的微细腺管改变及立体结构，如靛胭脂染色。②染色法：正常黏膜细胞不吸收，而这种染色剂可被化生细胞、癌细胞吸收，使黏膜逐渐染色，如美蓝染色；而另一些色素化生细胞、肿瘤细胞不吸收或少量吸收，内镜下表现不着色或浅着色区，正常细胞吸收色素而表现着色，如碘染色；③反应法：根据正常和不同性状病变的胃黏膜上皮细胞分泌胃酸量不同，胃酸与染色剂反应后表现颜色不同，如刚果红染色；④复合染色法：上述染色方法的联合应用，如靛胭脂-美蓝双色素染色法。染色剂使用方法主要是内镜下喷洒管直接喷洒，后用在白光内镜下观察，也可在其它内镜下如放大内镜、内镜窄带成像(narrow band imaging， NBI)或共聚焦内镜等观察[3-4]。色素本身必须符合无毒、无害、安全，且具有颜色、与被染组织间具有亲和力。见表1。

表1 消化内镜常用染料

3 常用染色剂及临床应用

3.1靛胭脂

3.1.1原理 靛胭脂不被胃肠黏膜上皮吸收，是对比性的表面黏膜染色剂，亦不与细胞内染色质结合发生化学反应，黏膜表面光滑的部分靛胭脂不能沉积，而通过重力作用潴留在低凹处使得局部病灶凹凸明显，与桔红色黏膜形成鲜明对比，从而显示出各种隆起、平坦、凹陷病灶的边界，增强了表面形态学特征，进而显示出病灶的立体结构[5]。见图1。

图1 靛胭脂染色

3.1.2方法 靛胭脂浓度为0.2%～0.4%，内镜下通过喷洒管直接喷洒在胃肠黏膜后观察，通常在2～3分钟后观察效果最佳，喷洒时如果视野不清晰或有黏液可反复清洗后再次喷洒。注意靛胭脂配制浓度不是越高越好，绝大多数病变低浓度即显示的较清楚[3]。

3.1.3临床应用 在胃和肠均可使用，最常用于胃部病变的诊断。因靛胭脂费用低廉、病变检出率高而被临床广泛应用，且染料不被黏膜吸收，具有临床安全性。内镜下靛胭脂染色有助于內镜医生判断胃癌前病变和早癌的边界和性质，指导内镜下活检，提高检出率[6]。与白光内镜相比结肠镜下靛胭脂染色可明显提高结肠早癌及癌前病变，尤其是平坦型和凹陷型微小病变的诊断率，是结肠癌早期筛查值得推广的一种方法[7-8]。而且靛胭脂染色內镜结合放大内镜和腺窝分型特点可辅助判断结肠息肉的恶性程度[9]。

3.2美兰(又称亚甲蓝，次甲蓝、亚甲基蓝)

3.2.1原理 美兰为一种吸收性染料，其吸收进入上皮细胞内使细胞核着色，细胞遇到亚甲蓝后呈蓝色，正常细胞、化生细胞、肿瘤细胞着色程度逐渐加深。正常胃黏膜、炎症如糜烂或溃疡病变等不着色，肠化生上皮和不典型增生为浅蓝色，肿瘤病变呈深蓝色或黑色[10-11]。

3.2.2方法 浓度为0.1%～0.2%，用喷洒管喷洒病灶部位3～5 ml， 5分钟后冲洗观察黏膜染色的情况。

3.2.3临床应用 用于食管和胃的肠化上皮、胃早癌上皮和正常肠道上皮染色。亚甲蓝是一种解毒药物，低浓度的亚甲蓝对人体无害，临床应用有安全性。研究表明美兰染色提高胃癌前病变和早癌检出率，指导内镜下活检[12]。结直肠癌癌前病变早期识别为异常隐窝病灶(aberrant crypt foci，ACF)，Kowalczyk等[13]证实美兰染色內镜较白光内镜更易识别ACF，该方法的敏感度为0.96，特异度为0.99。可见，美兰染色对结直肠早癌诊断有更高的敏感度和特异性。

3.3卢戈氏碘

3.3.1原理 正常食管鳞状上皮细胞含有大量糖原遇碘后呈棕褐色，当食管黏膜损伤、炎症或癌变时上皮细胞内糖原量减少甚至消失故表现为淡染或不染区[14]。

3.3.2方法 常用碘溶液的浓度为0.5%～0.75%，配制浓度不宜过高或过低，否则颜色过黑或染不上色。卢戈氏碘喷洒前要注意反复链霉蛋白酶冲洗清理食管以去掉黏液，否则影响染色。内镜下10～20 ml卢戈氏碘使用喷洒管均匀地从肛侧到口侧进行全食道染色，边喷洒边退镜吸引，直到食管入口停止喷洒，同时床头抬高避免患者呛咳窒息，尤其是全身麻醉患者。碘染色数分钟内会逐渐消失，尽快据碘染色结果靶向活检，可数分钟后重复染色，染色后可用2.5%硫代硫酸钠溶液喷洒脱碘并尽量将胃腔碘液吸出减轻刺激[15]。

3.3.3临床应用 适用于食管染色，正常食管黏膜染色为棕褐色。食管卢戈氏碘染色判断标准：深染区，多见于食管上皮增生，比正常食管黏膜染色更深，如糖原棘皮症；淡染区，多见于低级别上皮内瘤变(low grade intraepithelial neoplasia， LGIN)或急慢性炎症；不染区，多见于原位癌、浸润癌和高级别上皮内瘤变(high grade intraepithelial neoplasia， HGIN)[16]。食管碘染色具有以下优点：①操作简单，价格低廉，易于基层推广；②有助于鉴别病变的良、恶性；③有助于病变范围及浸润深度评估；④有助于诊断食管多发癌。当然碘染色也有不足之处，如病变表面如覆盖非癌组织或黏液，易出现假阳性或假阴性，碘剂对食管和胃黏膜有一定刺激性，部分患者出现明显胸骨后烧灼感、刺痛以及食管痉挛，还有少数出现过敏反应，所以要注意染色前询问患者有无碘过敏史，甲状腺功能亢进患者及孕妇要避免应用碘染色。内镜下碘染色可以清晰显示病变部位和范围，明显提高食管早癌及癌前病变的诊断率[17]。研究表明，内镜下食管碘染色有利于不染区的靶向黏膜活检，较白光内镜黏膜活检诊断率更高，对于食管鳞状上皮细胞增生病变诊断敏感性更高[18]。食管黏膜炎症、LGIN、HGIN以及癌变部位都可表现浅染区或不染区，此时可借助“粉色征”进行区分，即在喷洒碘溶液病变部位呈不染或者浅染表现后，再继续等待2～3分钟后，如果是HGIN或癌变部位可变为粉红色[19]。同时“粉色征”在NBI模式下观察可以被强化呈闪亮的银色，称为“银色征”。可疑早期食管癌及癌前病变借助“粉色征”或“银色征”能进一步提高其诊断率和靶向活检阳性率，利用粉色征或银色征来判断HGIN或食管早癌的敏感度和特异度可高达88%和95%[20]。见图2。

图2碘染色左上：白光； 右上：卢戈氏碘染色示不规则不染区; 左下：粉色征； 右下：银色征

3.4冰醋酸(食用白醋)

3.4.1原理 醋酸通过pH值下降以后与胃黏膜上皮细胞内染色质结合发生“白化”反应，使表面变白，其变色强弱与细胞核内染色质多少有关。与此同时，醋酸还会渗入到间质毛细血管形成局部红斑[21]。

3.4.2方法 最佳浓度为1.5%，应用前充分去黏液清洗胃黏膜，后用喷洒管均匀喷洒病变后观察，用NBI模式观察会更加清楚。约2～5分钟后可以再次重复喷洒。

3.4.3临床应用 多用于胃和食管黏膜染色，因其操作简单、安全、有效、价廉，材料易于获得，基层医院应用广泛。醋酸“白化”反应显示出黏膜的微细腺管改变及立体结构，使胃黏膜炎症和腺瘤凸显出来，能增加消化道扁平病变的检出率[9]。白化反应消失后，消化道黏膜出现局部红斑。Chedgy等[22]详细描述了此现象，并发现该发红区域可以提示肿瘤病变边界。醋酸染色能够显著提高Barrett食管癌前病变和早期食管腺癌的检出率，与白光内镜相比敏感性更高[23]；一项Meta分析结果显示醋酸染色对肠上皮化生黏膜病变诊断率具有更高的敏感性，但特异性较差[24-25]。

3.5结晶紫

3.5.1原理 结晶紫是一种吸收型的染料，正常黏膜上皮细胞的细胞质着色，而细胞核不着色，肿瘤由于黏膜表面上皮以及腺体破坏而不着色。

3.5.2方法 结晶紫浓度为0.05%～0.03%，可用1%龙胆紫原液溶液稀释。结晶紫是致癌物，染色时注意要在病变表面进行滴染，切勿喷洒，染色后用链霉蛋白酶冲洗后观察。

3.5.3临床应用 多用于胃肠道息肉、恶性肿瘤或术后ESD标本染色观察。因结晶紫致癌性限制了其在临床上的应用。研究表明，结晶紫只被小肠及结肠上皮吸收，而不被胃黏膜上皮及鳞状上皮吸收，且染色后可以观察黏膜腺管开口，因此与普通内镜相比可以更清晰地分辨肠上皮化生的Barrett食管，提高Barrett食管诊断准确率及其肠化型检出率[26-27]。

3.6酚红

3.6.1原理 幽门螺杆菌(H.pylori)感染部位会产生氨，从而使酚红变黄，因而内镜下喷洒酚红溶液后直接观察胃黏膜，如颜色变黄则提示H.pylori感染，并能辅助判断H.pylori感染部位和范围。

3.6.2临床应用 酚红染色多用于感染H.pylori的胃黏膜，研究表明酚红染色与白光内镜相比，胃窦黏膜活检标本H.pylori诊断率明显提高，从而指导內镜下靶向活检取材[28]。

3.7刚果红

3.7.1原理 刚果红在胃内pH值<3.0发生变色，呈深蓝色或黑色，从而能内镜下区分不同区域产酸、低酸或无酸的胃黏膜。

3.7.2临床应用 国内使用少，多用于胃黏膜染色，而异位的胃黏膜上皮不染色。利用这一原理，有助于对萎缩性胃炎的诊断和迷走神经选择性切除术效果的评估等，同时因胃早癌上皮细胞分泌胃酸减少所以不变色，呈深蓝色或黑色，从而提示病变的部位和范围。

3.8复合染色法

3.8.1靛胭脂-美蓝双色素染色法 先将靛胭脂喷洒在病变部位，表现为蓝青色，此时可以清晰的观察到胃黏膜的细微改变和立体结构，发现可疑病灶后继续喷洒美蓝，癌前病变或早癌病变着色则逐渐加深[29-30]。多用于胃早癌及癌前病变的染色，研究结果显示，内镜下靛胭脂联合美蓝染色对早期胃癌及癌前病变性质和部位边界可作出准确诊断，提高了检出率[29]，并且具有较高的特异性及敏感性，值得临床推广应用[30]。

3.8.2靛胭脂-醋酸双色素染色 先将1.5%醋酸10 ml喷洒在病变部位，在可疑病灶继续喷洒0.2%靛胭脂10 ml后观察病变。多用于胃和肠道早癌及癌前病变的染色，尤其是判断病变的侧向进展范围更有优势。Kawahara等[31]一项前瞻性研究，对108例早期胃癌患者ESD术前肿瘤边界确认做了随机对照研究，研究表明靛胭脂-醋酸双色素染色内镜较白光内镜、靛胭脂染色内镜对肿瘤边界确定的准确率更高，分别为90.7%、50%和75.9%。Hussain等[32]研究亦证实了上述结论。可见，内镜下靛胭脂-醋酸双色素染色有助于判断消化道黏膜病变的性质和范围，辅助早期胃癌或萎缩边界确认从而精确术前标记[31]，指导内镜下胃黏膜病变的靶向活检[33]，提高消化道早癌的检出率[32-34]。见图3。

图3 靛胭脂- 醋酸双色素染色 左：白光； 中：醋酸染色；右：醋酸联合靛胭脂双色素染色

总之，色素内镜是内镜下诊断早期消化道肿瘤的辅助手段，有助于提高上消化道早期癌及癌前病变的诊断率及病理活检准确率，方法简便安全，值得基层医院推广。并且，将各种内镜染色技术联合才能更好地发挥各自的优势，提高疾病早期诊断率。目前我国尚缺乏统一的内镜下消化道早癌图像的诊断标准和指南，内镜医师消化道早癌的诊断率和诊断的一致性还有待提高。

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Chromoendoscopyindiagnosisofgastrointestinalearlycarcinoma

Dong Huan， Wang Xin， Wang Na

DepartmentofGastroenterology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity;HebeiKeyLaboratoryofGastroenterology;HebeiInstituteofGastroenterology，Shijiazhuang050000，China

WangNa，Email:wangna1975@126.com

Diagnosis of gastrointestinal early cancer is crucial to improve its cure rate， survival rate and prognosis. With development and improvement of modern medical technology， diagnosis and treatment of gastrointestinal early cancer by minimal invasive method has entered into a new era. A variety of supplementary endoscopic diagnostic techniques have improved the detection and cure rate markedly. Here， we reviewed the application of chromoendoscopy in the diagnosis of early cancer in the digestive tract.

endoscopy， digestive system; digestive system neoplasms; diagnosis

王娜， Email:wangna1975@126.com

R935

A

1004-583X(2017)11-0934-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.004

2017-11-06 编辑:武峪峰