二甲双胍与胰腺癌患者生存期Meta分析

何 勇，冉玲蓉，李 礼，何 庆

(昆明医科大学第六附属医院 肝胆外科，云南 昆明 653100)

·荟萃分析·

二甲双胍与胰腺癌患者生存期Meta分析

何 勇，冉玲蓉，李 礼，何 庆

(昆明医科大学第六附属医院 肝胆外科，云南 昆明 653100)

目的系统评价二甲双胍对胰腺癌患者总生存期的影响。方法检索EMBase、PubMed数据库，检索日期限定为建库至2017年6月。由2名作者独立对文献进行筛选、数据提取及文献质量评估。以Newcastle-Ottawa scale(NOS)评分法评估文献质量，≥6分为高质量文献。结果共纳入11篇文献。荟萃分析显示：与非二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗能提高胰腺癌患者总生存期(OS)(HR=0.85； 95%CI=0.75～0.95，P=0.006)，在亚组分析中的亚洲国家和高质量的文章中也得到了这种结果。结论与非二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗能提高胰腺癌患者的总生存期。

胰腺肿瘤；二甲双胍；总生存期；meta分析

胰腺癌是发达国家癌症死亡的第五大病因，因发现较晚，并缺乏生物标记物，5年生存率小于5%[1]。最近的研究显示二甲双胍使胰腺癌罹患风险下降[2- 3]。尽管使用二甲双胍可以预防胰腺癌的发生，但是目前尚不清楚是否影响胰腺癌患者的生存。鉴于二甲双胍能否提高胰腺癌患者总生存期目前存在争议[4]，我们对相关文献进行系统评价和荟萃分析，探讨二甲双胍对胰腺癌患者的生存影响，为胰腺癌的临床治疗提供较可靠的证据。

1 资料与方法

1.1文献检索 以EMBase、PubMed数据库为主要来源采用计算机检索，检索词为：metformin or Biguanide or Dimethylbiguanide，pancreatic cancer or neoplasm or carcinoma or adenocarcinoma or tumor，prognosis or survival or mortality。检索日期限定为建库至2017年6月。

1.2文献的纳入标准 ①语言为英文，均为评估二甲双胍对胰腺癌生存率或死亡率影响的临床研究报告，研究类型为队列研究;②文献包含胰腺癌生存或死亡的风险比(HR)及95%可信区间(95%CI)；③样本量≥100；④临床研究数据库来源无重叠。

1.3文献的排除标准 ①个案报告、综述、荟萃分析、会议文件；②动物研究或体外研究；③无生存或死亡有关数据。

1.4数据提取及质量评价 由2名作者独自对文献进行筛选、数据提取及文献质量评价。以新纽卡斯尔-渥太华(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分法评估文献质量，超过6分为高质量文献。

1.5统计学方法 应用Stata 13.0软件进行Meta数据处理，通过Q检验(Cochran Q test)和I2检验(I2test)进行异质性分析。如果I2>50%或P<0.1，表明研究间异质性较大，选择随机效应模型处理数据;如果I2<50%或P>0.1，表明研究间异质性较小，则选择固定效应模型处理数据。如异质性较大则进行亚组分析，寻找异质性来源。发表偏倚通过Begg测试和Egger测试进行检测。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1检索结果 初检得到498篇文献，剔除重复文献及经过阅读标题、摘要和全文后，共纳入11篇文献[4-14]，均为队列研究。流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献及质量评价 其中Currie等包括2个研究，共12个独立研究。文献质量NOS评分为3～8分。见表1。

表1 入选文献质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1总体分析 11篇文献包括12个独立研究，患者10 556例，其中7 224例接受了二甲双胍或二甲双胍联合其他药物治疗。各研究间存在异质性(I2=70.7%，P<0.01)，选择随机效应模型。荟萃结果显示，二甲双胍治疗能提高胰腺癌患者总生存期，与非二甲双胍组比较差异有统计学意义(HR=0.85，95%CI=0.75～0.95，P=0. 006)。见图2。

2.3.2亚组分析 ①以亚洲国家和西方国家为亚组进行分析。以亚洲国家为亚组，I2=0，P=0.84，无异质性，选择固定效应模型，结果显示，二甲双胍治疗使胰腺癌患者总生存期延长，与非二甲双胍组比较差异有统计学意义(HR=0.64，95%CI=0.52～0.80，P<0.01)，见图3。以西方国家为亚组，I2=69.7%，P=0.001，存在异质性，选择随机效应模型分析，结果显示，二甲双胍对胰腺癌患者总生存期延长不明显，与非二甲双胍组比较差异无统计学意义(HR=0.90，95%CI=0.80～1.01，P=0.070)。②以高质量文献和低质量文献为亚组进行分析。以低质量文献为亚组，I2=63.2%，P=0.066，选择随机效应模型分析，结果显示，二甲双胍治疗对胰腺癌患者总生存期延长不明显，与非二甲双胍组比较差异无统计学意义(HR=0.88，95%CI=0.60～1.29，P=0.506)。以高质量文献为亚组，I2=73.0%，P=0.001，选择随机效应模型分析，结果显示，二甲双胍治疗能延长胰腺癌患者总生存期，与非二甲双胍组比较差异有统计学意义(HR=0.86，95%CI=0.75～0.98，P=0.026)，见图4。

2.4敏感性分析与发表偏倚 去掉任意一篇文献并未改变汇总结果。Begg与Egger检验未发现发表偏倚(P=0.304，P=0.099)。

图2 二甲双胍治疗与非二甲双胍治疗胰腺癌总生存期森林图

图3 亚洲国家二甲双胍治疗与非二甲双胍治疗胰腺癌总生存期森林图

图4 高质量组二甲双胍治疗与非二甲双胍治疗胰腺癌总生存期森林图

3 讨 论

胰腺癌是消化系统的第二大恶性肿瘤，可通过破坏胰腺细胞导致外周胰岛素抵抗或糖尿病[15]。最近的研究显示二甲双胍可降低癌症发生和死亡率的风险[16-18]，其机制可能是抑制线粒体呼吸复合物Ⅰ，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，并抑制恶性细胞中出现的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路[19-23]。此外，抑制转化生长因子β(TGFβ)、上皮间质转化(EMT)和miR-34a的靶向结合抑制胰腺癌细胞增殖[24]。

虽然已有相关二甲双胍抑制肿瘤生长的机制研究及二甲双胍对恶性肿瘤的预防作用，但目前Frouws等[4]研究显示二甲双胍治疗对提高胰腺癌患者总生存率无联系，而Koazk等[7]研究认为二甲双胍使用能提高胰腺癌患者生存率。虽然我们的荟萃分析显示，二甲双胍的使用与亚洲人胰腺癌生存期的增加有关，但在西方国家没有发现这种相关性。这种差异可归因于亚洲国家与西方国家的饮食和生活方式的不同。此外，可能是亚洲受试者因胰岛素抵抗、高胰岛素血症和向心性肥胖更受益于二甲双胍治疗[25]。可能受到二甲双胍暴露的程度不同和持续时间的不同。另外部分研究未提供患者肿瘤特征及是否手术、放化疗。这些因素可能导致二甲双胍对亚洲人群和西方人群胰腺癌患者产生不同的影响。

我们的荟萃分析存在的局限性：①根据NOS评分，3篇文献被评估为低质量，从而限制了对结果的解释。亚组分析显示在3篇低质量文献中，二甲双胍对胰腺癌患者总生存期延长不明显，与非二甲双胍组比较差异无统计学意义。②荟萃分析的结果存在异质性(I2=70.7%，P<0.001)，亚组和敏感性分析显示高度异质性可能是因为在研究中使用的人群来自不同的国家。③部分研究未提供详细的患者临床特征和相关有效剂量和持续时间信息，确定二甲双胍有效剂量和持续时间以提高生存期是非常困难的。

本研究通过系统全面检索，纳入11篇文献，荟萃分析结果显示，与非二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗能延长胰腺癌患者的总生存期。在亚组分析中的亚洲国家和高质量的文章中也得到了到了这种结果。然而，未来有待于大量临床随机对照试验加以证明。本文无利益冲突。

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Metforminandoverallsurvivalbenefitinpancreaticcancerpatients:ametaanalysis

He Yong， Ran Lingrong， Li Li， He Qing

DepartmentofHepatobiliarySurgery，theSixthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Yuxi653100，China

LiLi，Email:li_li_6668@163.com

ObjectiveTo evaluate the effect of metformin on the overall survival of pancreatic cancer patients.MethodsA systematic search was conducted in the published literature on studies on the association between metformin and overall survival benefit in pancreatic cancer patients up to June 2017 from EMBase and PubMed. The identified articles were reviewed for additional references. The most adjusted risk estimates were extracted by two authors and summarized using random effects meta-analysis. The quality of the study was assessed by the Newcastle-Ottawa Scale (NOS)， and the study with score ≥6 was taken as the high-quality study.ResultsEleven articles were included.The meta-analysis showed that metformin treatment can increase the overall survival (OS) of patients with pancreatic cancer compared with non-metformin treatment (HR=0.85，95%CI=0.75-0.95，P=0.006)，and in subgroup analysis Asian countries and high quality articles also supported this results.ConclusionMetformin increased the overall survival of pancreatic cancer patients compared with non-metformin treatment.

pancreatic neoplasms;metformin; overall survival; meta analysis

李礼， Email:li_li_6668@163.com

R735.9

A

1004-583X(2017)11-0981-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.016

2017-07-04 编辑:张卫国