鼻咽低级别甲状腺样乳头状癌1例并文献复习

2017-11-20张冬梅魏建国

临床与实验病理学杂志 2017年9期

张冬梅，魏建国，王强

张冬梅1，魏建国2，王强3

目的探讨鼻咽低级别甲状腺样乳头状癌的临床病理学特征、免疫表型、鉴别诊断及预后。方法分析1例鼻咽低级别甲状腺样乳头状癌的临床病理学特征，并复习相关文献。结果患者女性，16岁，流涕和鼻塞1个月，无甲状腺病变及其他异常。鼻内镜检查发现后鼻中隔带蒂息肉样肿物，表面光滑，行内镜下肿物切除。镜下肿瘤组织呈明显的乳头状结构，乳头排列较紧密，大小不一，个别乳头中央间质水肿，可见纤维血管轴心，乳头表面衬覆单层或假复层柱状细胞，细胞核呈圆形或者卵圆形，核仁不明显，胞质嗜酸或局灶透明，核分裂象罕见，可见钙化及砂砾体。免疫表型：肿瘤细胞表达CKpan、TTF-1、CK7、EMA、vimentin，Ki-67增殖指数小于3%。结论鼻咽低级别甲状腺样乳头状癌属于非常罕见的鼻咽低级别腺癌，结合临床病理特征及免疫表型有助于诊断；治疗主要采取手术完整切除，预后较好。

鼻咽肿瘤；甲状腺样乳头状癌；低级别；免疫组织化学

WHO(2005)头颈部鼻咽恶性肿瘤分类[1]包括鼻咽癌、鼻咽部乳头状腺癌及涎腺型癌，其中最常见的是鼻咽癌，包括角化型癌、非角化型癌及基底样鳞状细胞癌，其发生与EB病毒感染有关；临床鼻咽部乳头状腺癌及涎腺型癌均较少见。鼻咽部乳头状腺癌起源于黏膜表面上皮，呈叶状乳头状或腺样结构以外生性生长为特征的低级别腺癌。Wenig等[2]于1988年首次指出该肿瘤是一种低级别鼻咽乳头状腺癌。Carrizo等[3]报道2例低级别鼻咽乳头状腺癌瘤细胞核表达甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)，基于其与甲状腺乳头状癌具有相似的免疫表型特征和组织形态学表现(乳头、砂砾体、细胞核重叠等)，提出了低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌的概念。该肿瘤临床罕见，国外文献报道20余例，国内仅报道10余例。本文现收集1例低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌，并复习文献总结其临床病理特征，加强临床和病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1临床资料患者女性，16岁，流涕和鼻塞1个月，临床检查发育良好，无甲状腺病变及其他异常。鼻内镜检查发现后鼻中隔带蒂息肉样肿物，表面光滑，行内镜下肿物切除。

1.2方法手术切除标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE及免疫组化EnVision法染色，光镜下观察。抗体CKpan、CK7、TTF-1、vimentin、EMA、TG、CD15、S-100、p40、CK20、CDX-2、GFAP、Ki-67，均购自福州迈新公司；另取石蜡切片行原位杂交检测。

2 结果

2.1病理检查眼观：送检灰红色组织2块，大小1.5 cm×1.0 cm×0.4 cm。肿物灰红色，质软。镜检：肿瘤组织呈明显的乳头状结构，乳头排列较紧密，乳头大小不一，个别乳头中央间质水肿(图1)，可见纤维血管轴心(图2)，乳头表面衬覆单层或假复层柱状细胞，细胞核呈圆形或卵圆形，核仁不明显，胞质嗜酸或局灶透明，核分裂象罕见(图3)，可见钙化及砂砾体。

2.2免疫表型肿瘤细胞中CKpan、TTF-1(图4)、CK7(图5)、EMA(图6)、vimentin均呈弥漫强阳性，Ki-67增殖指数<3%； TG、CD15、S-100、p40、CK20、CDX-2、GFAP均呈阴性。原位杂交法检测EBER呈阴性。

2.3病理诊断鼻咽低级别甲状腺样乳头状癌。

2.4随访患者术后未给予任何治疗，随访8个月；身体状况良好，未见复发及转移。

3 讨论

低级别鼻咽乳头状腺癌是起源于鼻咽表面上皮的低度恶性肿瘤，文献将其分为经典的普通型及低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌。国内对低级别鼻咽乳头状腺癌的文献报道较少，主要为个案报道。吴若晨等[4]总结同仁医院9例低级别鼻咽乳头状腺癌，其中5例为低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌。低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌患者发病年龄较广泛，儿童至老人均可发生，无明显性别差异，国内报道患者以中青年为主，女性多于男性(男女比为2 ∶4)，这可能与有限的病例数有关(表1)[5-9]。临床症状主要有鼻塞、鼻衄和耳咽管功能障碍；40%的患者可能伴颅神经病变[10]。本例为年轻女性患者，以流涕和鼻塞就诊。Sillings等[11]报道其主要发生于鼻咽的顶、侧壁及后壁，呈外生性乳头或结节状表现，肿瘤相对较小，直径0.5～4 cm(平均2.5 cm)。低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌镜下肿瘤由紧密排列的乳头结构构成，有纤维血管轴心，乳头衬覆柱状或假复层纤毛柱状上皮，可见散在或局灶的梭形细胞。细胞核圆形至卵圆形，泡状，核仁一般较小，胞质轻度嗜酸或透明，核分裂象不明显，坏死不常见，可见砂砾体。正常表面上皮至肿瘤性上皮之间有过渡，这是判断肿瘤为原发的关键。肿瘤细胞均弥漫表达TTF-1、CK7及CK19。

目前，低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌为何表达TTF-1尚不清楚。TTF-1是由NKX2-1基因编码的同源结构域转录因子，主要表达于甲状腺、肺及中枢神经系统。现阶段至少有3种解释低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌表达TTF-1的假说：(1)低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌可能起源于异位甲状腺组织，但是肿瘤不表达甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)，且肿瘤周围无异位甲状腺组织均不支持这一假说；(2)影响TTF-1/NKX2-1的基因重排可能导致TTF-1的异常表达；(3)低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌异向分化至肺或甲状腺，肿瘤细胞的基因不稳定或者重新编码导致TTF-1/NKX2-1失去调节。这些假说均缺乏足够的证据支持，仍需要进一步的分子研究[12]。

低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌主要与以下肿瘤鉴别。(1)转移性甲状腺乳头状癌：低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌形态学与甲状腺乳头状癌非常相似，均有明显的乳头结构及纤维血管轴心，细胞核重叠，胞质嗜酸或透明，可见砂砾体，免疫组化标记均表达TTF-1，但鼻咽低级别甲状腺样乳头状癌可见正常表面上皮至肿瘤性上皮之间的过渡，影像学检查无甲状腺肿瘤证据，免疫组化标记低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌不表达TG。虽然Ozer等[10]报道1例低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌局灶表达TG，但其它学者认为这种情况应通过进一步的临床检查及影像学检查以除外甲状腺癌转移。此外，60%～70%的甲状腺乳头状癌出现BRAF基因突变，但文献中低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌无BRAF基因突变[13]。(2)非甲状腺样低级别鼻咽乳头状腺癌：两者形态学相似，但非甲状腺样低级别鼻咽乳头状腺癌核仁明显且与核膜紧贴，免疫组化标记CK5/6阳性，CK7灶阳性，CK19阴性。低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌核仁不明显，CK7、CK19及TTF-1均呈强阳性，而CK5/6呈阴性[4]。文献报道两者的生物学及临床行为无差异[13]。(3)起源于异位甲状腺组织的癌：甲状腺发生于第1和第2腮囊之间的鼻咽底部的内胚芽，并于中线向下迁移至气管支气管芽，因此异位甲状腺组织可见于迁移过程的任何部位，但文献报道的所有异位甲状腺组织起源的肿瘤均位于中线或者侧颈部，不会位于舌基底部，头颈部超声有助于鉴别[3]。(4)对于梭形细胞较丰富的病例需与双相行滑膜肉瘤鉴别：双相型滑膜肉瘤也可以显示明显的乳头样结构，但是低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌细胞较温和，核分裂象少见，Ki-67增殖指数较低，梭形细胞角蛋白弥漫强阳性，而滑膜肉瘤肿瘤细胞角蛋白一般呈弱阳性或呈斑片状阳性。尽管有文献报道TTF-1阳性的滑膜肉瘤，但原位杂交检测可见滑膜肉瘤特征性的t(X;18)易位，其在低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌无此现象[13]。(5)多形性低级别腺癌的乳头状亚型：该肿瘤好发于口内，大部分病例累及味觉。肿瘤细胞形态较一致，细胞核良善，染色质细腻，胞质中等量，嗜酸性，可见灰蓝色的黏液样基质。鉴别要点是多形性低级别腺癌形态结构多样，同一肿瘤中除乳头状生长方式外，还出现实性、筛状、囊状、管状等生长方式，肿瘤呈侵袭性生长方式，经常侵犯周围软组织，并有嗜神经现象。肿瘤细胞S-100阳性，而TTF-1阴性[13]。(6)乳头状肠型腺癌：上皮内含有特征性的杯状细胞，核分裂象、局灶坏死及核的多形性更常见，更具有侵袭性。肿瘤细胞表达肠上皮标志物及CK20[14]。

表1 低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌中文文献回顾性复习

①②③④⑤⑥

图1肿瘤组织呈紧密排列的乳头状结构，大小不一，可见粗大乳头，个别乳头中央间质水肿图2乳头中心为纤维血管轴心图3乳头表面衬覆单层或假复层柱状细胞，细胞核呈圆形或者卵圆形，核仁不明显，胞质透明，核分裂象罕见图4瘤细胞TTF-1呈弥漫强阳性，EnVision法图5瘤细胞CK7呈弥漫强阳性，EnVision法图6瘤细胞EMA呈弥漫强阳性，EnVision法

目前，低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌的发生机制尚不明确。众所周知，大部分鼻咽肿瘤是角化型或者非角化型鳞状细胞癌，起源于鼻咽上皮，通常认为是EB病毒相关的肿瘤，但是鼻咽腺癌与EB病毒的关系仍然存在争议。本例EBER阴性，支持低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌与EB病毒无关，但仍需要进一步的证据来阐述两者之间的关系。

低级别甲状腺样鼻咽乳头状腺癌属于低级别腺癌，预后良好。治疗方式以手术切除为主，目前尚无淋巴结转移的文献报道。随访数据表明完整切除后患者无瘤生存期10～15年。如果有肿瘤残留，可行放疗[10]。本例患者采用内镜下肿物切除，术后随访至今，肿物无复发，身体状况良好。

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时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.021.html

R 739.62

1001-7399(2017)09-1028-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.021

接受日期：2017-07-01

浙江省医学扶植重点建设学科计划(GJSX-010-004)

1首都医科大学附属复兴医院病理科，北京 100038

2浙江省绍兴市人民医院病理科，绍兴 312000

3湖北省武汉市黄陂区中医医院病理科，武汉 430300

张冬梅，女，主治医师。E-mail: dongmeigy@163.com

魏建国，男，硕士，主治医师，通讯作者。E-mail: mickmouse88@163.com