肺淋巴管瘤病11例临床病理分析

王春华，姚建国

肺淋巴管瘤病11例临床病理分析

王春华，姚建国

目的探讨肺内淋巴管瘤病的临床病理特征、诊断及鉴别诊断。方法对11例肺内淋巴管瘤病的临床病理资料、HE染色和免疫表型进行分析，并复习相关文献。结果11例患者中男性5例，女性6例，年龄41～79岁，平均58.6岁，中位年龄59岁。病变均发生于外周肺并与胸膜相关，表现为胸膜下结节，肿瘤直径0.7～4.2 cm，平均1.4 cm。镜下见肿瘤细胞呈迷路样、吻合状，衬覆扁平内皮细胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺实质内蔓延、侵袭，呈多灶性生长，肿瘤大小超过影像学所见；裂隙周围间隔内散在或多或少的发育不完全的管壁平滑肌束、胶原及淋巴细胞；同时可见细支气管肺泡增生、微结节性平滑肌增生、肉芽肿及神经内分泌细胞增生等继发病变；增生肺泡腔内常见含铁血黄素巨噬细胞。免疫表型：淋巴管内皮D2-40及CD31均阳性，TTF-1阴性；平滑肌desmin阳性，HMB-45及Melan-A均阴性。结论肺内淋巴管瘤病是以淋巴管增生弥漫浸润肺实质为特征的少见病变，需与淋巴管肌瘤病、肺水肿及相关继发病变鉴别；以外周肺结节为表现的局限性淋巴管瘤病手术治疗效果较好。

淋巴管瘤病；肺；诊断；鉴别；病理学

淋巴管瘤病是以淋巴管异常增生、弥漫浸润为主要特征的少见淋巴管增生性病变，脾脏病例报道相对较多[1-2]。肺内病变由于缺乏特异的临床表现和症状，常无法及时诊断，病理学检查是目前正确诊断肺淋巴管瘤病的主要手段。由于该病例数较少，文献多以个案报道为主[3-4]，由于肺泡结构的组织学特点及一些伴随病变如细支气管肺泡增生、胶原结节、肉芽肿及肺水肿等常干扰诊断，特别是术中冷冻常无法正确诊断，易误诊。本文现收集11例肺淋巴管瘤病，分析其临床病理特征、诊断及鉴别诊断。

1 材料与方法

1.1材料收集2003年7月～2016年10月嘉兴市第二医院肺切除标本2 389例，选取11例淋巴管瘤病。术后随访时间3～77个月，平均28个月，目前患者病情稳定，无进展迹象。

1.2方法所有手术标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision法，标记D2-40、CD31、TTF-1、HMB-45、Melan-A、desmin、p63、Syn、CgA均购自深圳深达公司，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。用相应抗体的已知阳性切片作阳性对照，用PBS代替一抗作阴性对照。

2 结果

2.1临床特点本组患者男性5例，女性6例，年龄41～79岁，平均58.6岁，中位年龄59岁。临床症状以咳嗽、气喘及发热为主，CT示所有病例均为外周肺胸膜下毛玻璃样或密度不均的结节状病变。2例伴慢性支气管炎，2例伴机化性肺炎，1例伴细支气管肺炎，1例伴支气管扩张症及脾脏、肾脏小囊肿(低密度病灶)。初始病理诊断：淋巴管瘤病3例，脉管瘤2例，胶原纤维结节、炎性假瘤、机化性肺炎、硬化性血管瘤、平滑肌瘤及高分化腺癌各1例，诊断准确率为27%(3/11)(表1)。

2.2病理检查

2.2.1眼观 所有病变均发生于外周肺并与胸膜相关，表现为胸膜下结节，肿瘤直径0.7～4.2 cm，平均1.4 cm。切面呈黑褐色，质地不均，境界不清，肿块周围常有卫星灶，病变区域胸膜表面见黑褐色蚯蚓状扭曲迂回、扩张的淋巴管(图1)。

2.2.2镜检 (1)基本病变呈迷路样、吻合状，衬覆扁平内皮细胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺实质内蔓延、侵袭，呈多灶性生长，范围明显超过影像学检查所见；裂隙周围间隔内散在或多或少发育不完全的管壁平滑肌束、胶原及淋巴细胞，周围肺泡腔内常见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞(图2A、B)。(2)继发病变：4例伴多灶性微小平滑肌增生结节，直径0.2～0.4 cm，3例伴细支气管肺泡上皮显著增生，其中1例误诊为高分化腺癌(图2C)，2例伴机化性肺炎及肉芽肿，伴胶原结节及神经内分泌细胞增生(neuroendocrine cell hyperplasia, NECH)各1例。

2.3免疫表型淋巴管内皮细胞D2-40(图3A)、CD31均呈阳性；管壁平滑肌desmin呈散在阳性(图3B)，HMB-45和Melan-A均阴性；p63在增生细支气管肺泡的基底细胞中呈阳性，在肺泡上皮呈阴性(图3C)；肺泡上皮中TTF-1呈阳性；增生神经内分泌细胞Syn、CgA均呈阳性。

①②A②B②C③A③B③C图1 肺淋巴管瘤病：胸膜下灰褐色结节，形状不规则，右半部分胸膜表面见黑褐色蚯蚓状扭曲迂回、扩张的淋巴管 图2 肺淋巴管瘤病组织特点：A．迷路样、吻合状，衬覆扁平内皮细胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺实质内蔓延侵袭，间隔内见发育不完全的管壁平滑肌束；B．迷路样腔隙内的吞噬含铁血黄素的巨噬细胞和断续的管壁平滑肌束；C．增生细支气管肺泡呈分支状，内衬立方上皮，复层或假复层，轻度不典型性(箭头)，小腺泡围绕细支气管或散在排列，周围为增生平滑肌包绕(黑五星)，形成浸润假象 图3 A．迷路样、吻合状裂隙内皮细胞中D2⁃40呈阳性，间隔可见散在的管壁平滑肌束(黑五星)，EnVision法；B．裂隙间隔内的管壁平滑肌中desmin呈散在阳性，EnVision法；C．p63在增生细支气管肺泡的基底细胞中呈阳性，在肺泡上皮中呈阴性(箭头)，EnVision法

表1 肺淋巴管瘤病的临床特点

3 讨论

肺淋巴管瘤病是以淋巴管复杂增生并浸润肺实质、胸膜、纵隔及胸壁为特征的弥漫性病变，可局限于肺内或胸腔内，也可波及肺外其他组织和器官。发病年龄分布广泛，从出生到80岁，青少年以下患者多为淋巴管先天性发育缺陷的淋巴管异常增生性疾病，近期文献显示中老年患者逐渐增多[4-6]。有以下两种发病解释：(1)原来存在的淋巴管先天性发育缺陷轻微，随着时间的推移和年龄增长，病变随之发展而逐渐显现；(2)继发于肺部慢性感染、手术及放射等引起的淋巴管阻塞[6]。本组11例中有6例伴明确的慢性肺部疾病，表明中老年成人肺淋巴管瘤病的发生与肺部基础疾病有一定关系，这可能也是检出率逐年增多的原因。同时，国内王仁贵等[7]报道18例肺淋巴管瘤病患者，其中12例经病理证实，其余6例为影像学诊断。随着影像学技术敏感度的提高，肺部病变检出率可能会越来越多，应引起重视。

肺淋巴管瘤病表现的弥漫浸润生长及病程进展常导致呼吸衰竭而引起患者死亡，特别是儿童患者病死率高，预后差[3,8]。预后的好坏主要取决于病变范围和治疗手段，波及范围广的弥漫性病变手术难以完整切除，预后较差，对发生于中老年人的肺内局限性病变，手术治疗效果确切[4-6]。本组11例病变手术治疗后随访3～77个月，病情稳定，未发现疾病进展迹象，与文献报道的手术治疗效果一致。因此，手术治疗的关键主要取决于病变的范围和可切除性。这不仅要求术前对病变范围进行有效评估(主要通过影像学)，而且要求病理医师在术中对病变的性质、范围做出准确的诊断，以保证手术切除的范围足够大。

肺淋巴管瘤病的病理诊断由于病例较少(文献未见确切的发病率报道，本组资料显示占同期手术标本的0.46%)、诊断经验缺乏、伴随病变干扰、肺泡结构与淋巴管裂隙的相似性(特别是肺水肿时)等，常导致病变被忽略或不能明确诊断，这也与文献报道较少有关[9]。本组11例中正确诊断率只有27%(3/11)，1例因为平滑肌增生明显被诊断为平滑肌瘤，1例因为细支气管肺泡增生显著而被误诊为高分化腺癌，3例诊断为肺部炎症性或反应性病变，1例伴NECH漏诊，提示对该病的认识需增加经验积累并引起足够重视。

本组病例的主要组织学特点：(1)吻合状复杂增生的衬覆扁平内皮细胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺实质内侵袭蔓延，呈多灶性生长；(2)裂隙周围间隔内散在或多或少发育不完全的管壁平滑肌束、胶原及淋巴细胞；(3)周围肺泡腔内常见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞；(4)不同程度地伴一些肺部继发病变。病理医师只要熟悉淋巴管瘤病的图像并引起足够重视，排除继发病变的干扰，再辅以D2-40、desmin等免疫组化标记染色即可做出正确诊断。

肺淋巴管瘤病需与以下疾病鉴别。(1)淋巴管肌瘤病：主要发生于育龄妇女，影像学为肺实质囊性肿块，组织学显示囊性间隔为卵圆形、短梭形平滑肌样细胞增生；免疫组化标记HMB-45、Melan-A、ER及PR均呈阳性。(2)淋巴管扩张症：淋巴管阻塞性疾病，原发性主要见于新生儿，继发性常由于手术、放射、严重感染、肿瘤及损伤等引起淋巴回流受阻；镜下为淋巴管扩张或囊肿，缺乏淋巴管瘤病的复杂迷路样、吻合状增生裂隙。(3)淋巴管瘤：主要发生于新生儿及儿童，影像学显示肺实质内境界清楚的低密度单发病灶；镜下为淋巴管扩张，数量增加，但缺乏复杂迷路样吻合状增生的淋巴管裂隙，且边界清楚，扩张淋巴管内常含有淋巴液和淋巴细胞巢。(4)毛细血管瘤：主要发生于婴幼儿，影像学为肺实质低密度肿块；组织学显示紧密排列的薄壁血管，内衬内皮细胞，腔内含有血液；免疫组化标记CD31、CD34均呈阳性，D2-40呈阴性。(5)卡波西肉瘤：对于淋巴管瘤病中局灶表现为卡波西样血管裂隙增生的病变或卡波西样淋巴管瘤病[10]，与卡波西肉瘤鉴别尤为重要。卡波西肉瘤主要见于成人肺实质；常有免疫抑制及相关流行病史；梭形内皮细胞肿瘤性(异型性和核分裂象)增生形成血管裂隙；CD31、HHV8免疫组化标记均呈阳性。(6)高分化腺癌：肺淋巴管瘤病伴有细支气管肺泡显著增生需与腺癌鉴别。淋巴管瘤病中的细支气管肺泡增生多数呈分支状腺腔，内衬立方上皮，呈复层或假复层，轻度不典型性，小腺泡围绕细支气管或散在排列，周围为增生平滑肌包绕，形成浸润假象，p63在增生的细支气管肺泡中基底层细胞中呈阳性，在肺泡上皮中呈阴性。另外，对肺水肿样病变需注意腔隙的内衬细胞形态，必要时行TTF-1、D2-40等免疫组化标记；对伴有平滑肌增生及胶原化的外周肺结节状局限性病变，需注意观察平滑肌增生的程度及分布范围，间隔内散在断续分布的平滑肌束是诊断肺淋巴管瘤病的有用线索。

总之，中老年患者的肺淋巴管瘤病多伴肺部基础性疾病(或称为继发性淋巴管瘤病)，可以局限于肺内，单侧或一个肺叶内，影像学显示肺外周胸膜下密度不均的结节状病变，临床表现与其他占位性病变难以区分，组织学检查是唯一可靠的诊断方法。对于局限于肺内的淋巴管瘤病，手术治疗效果明确。

[1] 杜 萍，张彩兰. 成人脾脏多发性淋巴管瘤1例[J]. 临床与实验病理学杂志, 2013,29(10):1157-1158.

[2] 顾春燕，姚建国. 脾脏淋巴管瘤1例[J]. 临床与实验病理学杂志, 2006,22(1):18.

[3] Satria M N, Pacheco-Rodriguez G, Moss J. Pulmonary lymphangiomatosis[J]. Lymphat Res Biol, 2011,9(4):191-193.

[4] Lim H, Han J, Kim H K,etal. A rare case of diffuse pulmonary lymphangiomatosis in a middle-aged woman[J]. Korean J Radiol, 2014,15(2):295-299.

[5] Kadakia K C, Patel S M, Yi E S,etal. Diffuse pulmonary lymphangiomatosis[J]. Can Respir J, 2013,20(1):52-54.

[6] Shinohara S, Nakanishi R, Yasuda M,etal. Rapid growing pulmonary cavernous lymphangioma after chronicprocess for ten years[J]. Int J Surg Case Rep, 2016,27:144-146.

[7] 王仁贵，陈孝柏，段永利，等. MSCT直接淋巴管造影在弥漫性肺淋巴管瘤病中的诊断价值[J]. 中国医学影像技术, 2012,28(2):185-189.

[8] Alvarez O A, Kjellin I, Zuppan C W. Thoracic lymphangiomatosis in a child[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2004,26:136-141.

[9] Zhao J, Wu R, Gu Y. Pathology analysis of a rare case of diffuse pulmonary lymphangiomatosis[J]. Ann Transl Med, 2016,4(6):114.

[10] Safi F, Gupta A, Adams D,etal. Kaposiform lymphangiomatosis, a newly characterized vascular anomaly presenting with hemoptysis in an adult woman[J]. Ann Am Thorac Soc, 2014,11(1):92-95.

时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.018.html

R 733

B

1001-7399(2017)09-1019-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.018

接受日期：2017-07-06

嘉兴学院附属第二医院/嘉兴市第二医院病理科，嘉兴 314000

王春华，女，硕士，主治医师。E-mail: maoqiu0214@163.com

姚建国，男，硕士生导师，主任医师，通讯作者。Tel:(0573)82054168，E-mail: yaojg007@163.com