胃淋巴上皮瘤样癌27例临床病理分析

陈 瑚，蒋逸婷，陈永钦，连渊娥，冯昌银，黄建平，杨映红

胃淋巴上皮瘤样癌27例临床病理分析

陈 瑚，蒋逸婷，陈永钦，连渊娥，冯昌银，黄建平，杨映红

目的探讨胃淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法回顾性分析27例胃LELC的临床病理学特征、免疫表型、原位杂交、治疗及预后，并复习相关文献。结果27例中女性4例，男性23例，年龄35～70岁，中位年龄54岁。肿瘤位于近端胃19例，远端胃6例，残胃1例，远端胃和近端胃均发生1例。镜下见肿瘤细胞排列成发育不良的腺腔，条索或单个散在，间质见大量淋巴细胞。免疫表型：27例肿瘤细胞CKpan、CKL阳性，间质淋巴细胞表达CD3或CD20，原位杂交检测EBER阳性。随访3～60个月，24例无瘤存活，1例3个月后复发，2例失访。结论LELC是少见的胃癌亚型，与EBV感染相关，具有独特的临床病理学特征，预后相对较好。

胃肿瘤；淋巴上皮瘤样癌；EBV

胃淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是胃癌的少见组织学亚型，最初由Watanabe等[1]于1976年首次报道。1990年有学者发现胃LELC与EBV感染有关[2]。WHO(2010)消化系统肿瘤分类将其独立描述，又称伴有淋巴样间质的癌(gastric carcinoma with lymphoid stroma)[3]。胃LELC罕见，国内报道甚少。在临床工作中常常被诊断为胃低分化癌，未单独将其分型。本文收集27例胃LELC，结合相关文献探讨其临床病理学特征及最新进展。

1 材料与方法

1.1临床资料收集2011年1月～2016年8月福建医科大学附属协和医院手术切除胃LELC标本27例。所有病例均经两位病理医师复查确诊。

1.2方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋、4 μm厚切片，HE染色。免疫组化采用EliVision两步法，一抗包括CK、CKL、Syn、CgA、CD56、CK5/6、p63、CD3、CD20。免疫组化EliVision试剂盒购自福州迈新公司。

2 结果

2.1临床特点男性23例，女性4例，年龄35～70岁，中位年龄54岁。患者主要临床症状为反复上腹闷痛，部分为呕血伴排黑便。肿瘤位于贲门4例，胃体13例，胃底1例，胃窦6例，残胃1例，此外2例多发肿瘤病灶分别位于胃体及胃窦、胃体及贲门。27例均行腹腔镜下根治性胃切除术。根据术中探查及术后病理结果，按照第7版AJCC分期对病例行pTNM分期：ⅠA期2例，ⅠB期4例，ⅡA期10例，ⅡB期5例，ⅢA期3例，ⅢB期2例，ⅢC期1例。

2.2病理检查眼观：19例为溃疡型，8例为隆起型。肿瘤最大径1.5～7 cm，其中25例为单发肿瘤，2例为多发肿瘤，病灶均为2个，无包膜，界不清，切面灰白色，质地硬。镜下见癌组织多呈推挤式浸润性生长(图1)，排列成发育不良的腺腔、条索或单个散在(图2)，癌细胞中等大小，多角形或卵圆形，胞质嗜双色性或碱性，核呈空泡状，核膜厚、核仁明显(图3)，核分裂象可见。间质见突出的淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，常见淋巴滤泡形成，纤维组织少见。部分病例肿瘤隐藏于大量淋巴样间质中难以识别。2例伴有管状腺癌区域。周围胃呈慢性萎缩性胃炎，5例伴有慢性囊性胃炎。

2.3免疫表型27例肿瘤细胞CKpan(图4)、CKL阳性可清晰勾勒出隐藏于淋巴细胞中的肿瘤细胞，Syn、CgA、CD56、CK5/6、p63阴性；间质淋巴细胞表达CD3的T淋巴细胞多于表达CD20的B淋巴细胞。

2.4原位杂交EBER原位杂交显示27例肿瘤细胞均呈核阳性(图5)。

2.5治疗及随访27例均行腹腔镜下胃癌根治术，其中1例术前行化疗，14例术后行化疗。随访3个月～5年，27例中2例失访，25例存活，其中1例ⅢC期患者术后3个月出现腹腔淋巴结转移，其余一般状况良好。

3 讨论

EBV是属于疱疹病毒科的一种嗜淋巴细胞病毒，全球超过90%的成年人携带此病毒。EBV与多种淋巴造血系统肿瘤和上皮恶性肿瘤相关，包括Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、未分化型鼻咽癌及EBV相关性胃癌[4]。EBV相关性胃癌占胃癌的8.7%[5]，分为两型：LELC和普通型腺癌，其中LELC约占80%[6]。

①②③④⑤图1 肿瘤细胞呈推挤性生长，间质淋巴细胞丰富 图2 瘤细胞排列成发育不良的腺腔、条索或单个散在 图3 肿瘤细胞核呈空泡状、核仁明显 图4 肿瘤细胞CKpan阳性，EliVision两步法 图5 原位杂交检测肿瘤细胞EBER阳性，间质淋巴细胞阴性

3.1发病机制胃黏膜上皮缺乏EBV受体CD21，因此EBV感染胃黏膜的机制目前尚不清楚。Imai等[7]研究发现EBV通过感染表达CD21受体的B淋巴细胞，再与胃黏膜上皮进行直接接触使其感染。该研究还发现未感染的细胞与产病毒细胞的共同培养，其感染率要比自然感染率高800倍，因此推测细胞与细胞间的直接接触可能是EBV在胃黏膜上皮细胞间传播最可能的模式[7]。

近几年一些分子遗传方面的研究表明：胃LELC通过EBERs、潜伏膜蛋白 2A(latent membrane protein 2A, LMP2A)、BARTs等潜伏基因致瘤。EBERs是EBV编码的RNA，在EBV感染细胞中最多见，与细胞增殖、抑制凋亡有关，并能够分泌生长因子与宿主细胞产生的蛋白相互作用增强信号传导[8]。LMP2A由EBV编码，呈斑片状堆集于潜伏感染细胞的表面。LMP2A被认为是通过宿主DNA CpG岛甲基化导致EBVaGC发生的根本机制，其可诱导STAT3磷酸化，使DNMT1转录增强，进而通过抑癌基因PTEN启动子的CpG岛甲基化导致PTEN表达缺失，促进肿瘤生长[9]。此外，EBV分离出的微小RNA(miRNA)如miR-BARTs在EBV相关肿瘤中大量表达，与肿瘤发生、发展有关。例如miR-BART22能使EBV感染的细胞逃脱宿主的免疫监视[10]，而miR-BART7可通过抑制抑癌基因PTEN的表达，从而促进肿瘤细胞上皮-间质转化及转移的发生[11]。

3.2临床特征胃LELC临床症状与普通型胃腺癌类似，多表现为上腹闷痛伴或不伴有呕血及黑便。胃LELC多见于中老年，男性发病率是女性的2倍以上，该瘤好发于近端胃和残胃，其中6%～30%发生于残胃吻合口处[12-13]。本组患者均发生于中老年人，中位年龄54岁，男性发病率约是女性的6倍，高于文献报道的2倍以上。肿瘤多发生于近端胃，其中1例发生于残胃。临床特征与文献报道基本一致。

3.3组织学特征胃LELC早期形成境界清楚的病灶，后期呈推挤性浸润生长。肿瘤细胞排列成发育不良的腺腔、条索或单个散在。细胞多角形或卵圆形，胞质嗜双色性或碱性，核呈空泡状，核仁明显，核分裂象可见。背景为显著的淋巴样间质，主要以T细胞为主，还可见B细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，常见淋巴滤泡形成。少数病例还伴有普通型胃腺癌成分。本组病例均符合上述病理改变。其中2例伴有管状腺癌。本组肿瘤周围胃黏膜呈慢性萎缩性胃炎改变，5例伴有慢性囊性胃炎，提示萎缩性改变及炎症可能促进肿瘤的发生、发展。免疫组化标记上皮性标志物阳性。本组病例CK、CKL阳性，间质淋巴细胞以CD3阳性的T淋巴细胞为主，少数为B淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞。本组病例采用EBER原位杂交法检测出肿瘤细胞核阳性，周围胃黏膜及间质淋巴细胞均阴性。

3.4鉴别诊断(1)伴有炎症反应的普通型腺癌：少数腺管形成不良的普通型胃腺癌与胃LELC相似，但前者边界多为破坏性浸润性生长模式，肿瘤细胞多呈管状、乳头状、筛状或实性结构，间质纤维组织增生明显，炎症细胞以中性粒细胞为主；(2)恶性黑色素瘤：肿瘤细胞呈巢状，细胞卵圆形或梭形，核呈空泡状，核仁大而明显，易与LELC混淆。但恶性黑色素瘤异型性常更加明显，部分胞质可见黑色素颗粒，免疫组化标记S-100、HMB-45、MelanA等均阳性，上皮性标记阴性；(3)黏膜相关淋巴组织边缘B细胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue， MALT)：当间质淋巴细胞显著时需与MALT鉴别，MALT主要由边缘区B细胞样细胞弥漫性或结节性排列，可见淋巴上皮病变、浆细胞分化及滤泡植入现象，CD20阳性，CK阴性；(4)间变性大细胞淋巴瘤：肿瘤细胞可呈上皮样，胞质淡染，核仁清晰，周围伴有反应性淋巴细胞，与胃LELC混淆，但该肿瘤CD45、CD30阳性具有诊断意义。

3.5治疗及预后目前治疗同普通型腺癌，为内镜下黏膜剥脱术或手术根治切除辅以化疗，尚无抗EBV感染的有效治疗方法。Jung等[14]通过5-氮胞苷等方法促进EBV DNA的甲基化从而抑制病毒复制，诱导EBV感染的上皮细胞裂解。然而，这种药物的疗效及副作用仍需进一步研究。另外一个新发现，EBVaGC存在程序性死亡配体，PD-L1和PD-L2，其与表达PD1的T细胞结合后可启动抑制性通路从而抑制机体抗肿瘤免疫反应。因此PD-1或PD-L1特异性抗体能够阻断PD-1通路从而重新活化T细胞并使其增殖，达到增强抗肿瘤免疫的目的[15-16]。但目前PD-1或PD-L1特异性抗体在患者中的疗效还需进一步的大宗临床试验。胃LELC的预后好于普通型胃腺癌。Camargo等[17]分析了1976年～2010年来自亚洲、欧洲和拉丁美洲的相关文献，共4 599例胃癌病例，发现EBV相关胃癌具有显著的低临床分期、低病死率等特点，认为EBV阳性可成为一个独立的相对较好的预后因素。本组病例pTNM分期较低，其中Ⅰ和Ⅱ期21例，Ⅲ期6例，随访3个月～5年，25例存活，最长的1例随访5年仍健在，其中1例ⅢC期患者术后3个月腹腔淋巴结转移。但本组病例总体随访时间偏短，还需进一步随访观察后判断预后。

综上所述，胃LELC是一种罕见的胃癌组织学亚型，目前发病机制尚不明确，好发于中老年男性的近端胃。胃LELC镜下多为低分化癌伴有显著的淋巴样间质，EBER原位杂交有助于该病的诊断，其临床预后好于普通型腺癌。正确诊断胃LELC，有助于对其进一步了解和认识，为病理和临床医师的诊断和治疗提供病理学依据。

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时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.017.html

R 735.2

B

1001-7399(2017)09-1016-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.017

接受日期：2017-06-23

福建医科大学附属协和医院病理科，福州 350001

陈 瑚，女，硕士研究生，医师。E-mail: 476865242@qq.com

杨映红，女，副教授，主任医师，通讯作者。E-mail: yyh1555@163.com