DNA修复基因XPC多态性与乳腺癌易感性关系的Meta分析

王 萍，王梅林，李三强，马灵筠，席守民(河南科技大学医学院药理学与医学分子生物学重点实验室，河南 洛阳 471023)

DNA修复基因XPC多态性与乳腺癌易感性关系的Meta分析

王 萍，王梅林，李三强，马灵筠，席守民
(河南科技大学医学院药理学与医学分子生物学重点实验室，河南 洛阳 471023)

目的利用Meta分析探讨DNA修复基因着色性干皮病基因组C(XPC)Ala499Val多态性与乳腺癌易感性的关系。方法通过PubMed、Embase、Web of Science和中国生物医学文献数据库，检索XPC基因多态性与乳腺癌易感性相关的文献。由2位研究者独立筛选文献并提取相关数据资料，采用STATA 12.0软件进行Meta分析。结果按照纳入标准，最终纳入Meta分析的研究有9项。Meta分析结果显示：XPC Ala499Val在纯合子模型[(Val/Val)vs(Ala/Ala)]和隐性模型[(Val/Val)vs(Ala/Val+Ala/Ala)]下与乳腺癌易感性之间存在相关性(纯合子模型：OR=1.21，95%CI:1.02～1.45；隐性模型：OR=1.23，95%CI:1.05～1.43)。结论XPC Ala499Val多态性与乳腺癌易感性之间存在相关，但上述结论尚需要大样本量的研究予以验证。

DNA修复基因；着色性干皮病基因组C；单核苷酸多态性；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌是当今世界女性最常见的恶性肿瘤之一，在女性恶性肿瘤发病率中仅次于宫颈癌[1]，在女性新发肿瘤病例和死亡病例中分别占29%和14%[2]。月经、生育史、体质量指数和饮酒等因素在乳腺癌病因中起重要作用，遗传易感性也是导致女性患乳腺癌的重要因素之一[3]。

核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)通路在去除各种DNA损伤过程中具有重要意义。着色性干皮病基因组C(xeroderma pigmentosum group C, XPC)是NER通路中重要组成部分之一，XPC基因定位于人类染色体3p25，包含有16个外显子和15个内含子，编码一个含940个氨基酸残基的蛋白质[4]。XPC蛋白可以与HR23B结合形成XPC-HR23B复合物，参与NER过程中最初的DNA损伤部位的识别[5]。XPC第8外显子第499位密码子碱基C→T多态性可引起氨基酸Ala→Val替代。XPC基因的多态性会改变蛋白质的功能，并影响损伤DNA的修复能力，从而导致遗传不稳定性和癌变的发生。近年来，已有多项研究[6-13]对DNA损伤修复基因XPC Ala499Val多态性同乳腺癌风险的关联进行了研究，但结果并不一致，可能是由于单个研究的样本量太小。因此，我们将XPC基因Ala499Val多态性与乳腺癌的相关研究进行Meta分析，以期对XPC基因多态性与乳腺癌风险的关系进行更准确的评价。

1 资料与方法

1.1文献收集在PubMed、Embase和Web of Science数据库中以XPC、xeroderma pigmentosum group C、breast cancer、breast neoplasm和polymorphism分别作为主题词、自由词进行文献检索；在中国生物医学文献数据库(Chinese biomedical literature databases, CBM)以XPC、xeroderma pigmentosum group C、着色性干皮病基因组C、乳腺癌、乳腺肿瘤和单核苷酸多态性分别作为关键词、主题词和自由词进行文献检索。检索时间截止到2016年4月，并通过综述文献查找可能相关的文献。

1.2纳入排除标准文献纳入标准如下：1)研究是以分析XPC基因多态性与乳腺癌易感性关系为目标的病例对照研究；2)文献提供基因型频数，用以计算比数比(odds ratio,OR)及95%可信区间(95% confidence interval,95%CI)；3)对于非病例-对照研究、重复文献以及无法进行数据提取的文献予以剔除；4)对照组各基因型分布符合HWE定律。

1.3数据提取由2位研究者按照预先制定的纳入和排除标准独立筛选文献，有争议之处通过讨论解决。提取的相关信息包括：文献的第一作者、发表年份、研究对象的国家、种族、对照的来源及各个基因型的频数。对于包含多个种族的研究，分别提取各个种族的数据。种族按高加索人、亚洲人和非洲人进行分类。如果文中未清楚说明受试者的种族，则将种族归为混合种族。

1.4统计学处理利用OR值及对应的95%CI来评估XPCAla499Val多态性与乳腺癌易感性之间的关系。评估纯合子模型[(Val/Val)vs(Ala/Ala)]、隐性模型[(Val/Val)vs(Ala/Val + Ala/Ala)]以及显性模型[(Ala/Val+Val/Val)vs(Ala/Ala)]下XPCAla499Val多态性与乳腺癌的易感性。异质性分析采用Q统计量的I2检验，双侧P>0.05认为各研究间不存在明显的异质性，采用固定效应模型(fixed effect model)合并数据；P<0.05认为各研究间存在明显的异质性，采用随机效应模型合并数据，同时分析异质性的来源并进行亚组分析。以各研究OR自然对数值的标准误为横坐标，OR值的自然对数为纵坐标，绘制漏斗图描述发表偏倚，STATA软件的线性回归模型检验漏斗图的对称性，评估发表偏倚。在敏感性分析中将纳入文献逐一排除后计算合并OR值，判断单一研究对Meta分析结果的影响，从而判断结果的敏感性。

2 结果

2.1纳入分析研究的一般资料根据文献纳入标准，共纳入文献8篇[6-13]，其中一篇文献[9]包含2个种族，可单独作为2项研究，因此共9项研究。其中病例组3 850例，对照组5 046例；来自高加索人群报道1项，非洲人群1项，亚洲人群2项，混合人群5项；以医院为基础的病例对照研究4项，以人群为基础的病例对照研究5项。见表1。

2.2Meta分析结果Meta分析结果表明，XPC Ala499Val多态性与乳腺癌易感性之间在纯合子模型和隐性模型下具有相关性(纯合子模型：OR=1.21，95%CI：1.02～1.45；隐性模型：OR=1.23，95%CI:1.05～1.43)，而在显性模型下无明显相关性(显性模型：OR=0.98，95%CI:0.90～1.07)。

2.3异质性和敏感性分析结果异质性检验结果表明，XPC Ala499Val多态性与乳腺癌易感性在3个模型下均不存在明显的异质性(纯合子模型:P=0.271，I2=0%；显性模型:P=0.213，I2=0%；隐性模型:P=0.289，I2=0%)，因此利用固定效应模型合并OR值。敏感性分析，逐一剔除纳入的各个研究，发现合并结果与总的结果类似。

2.4发表偏倚发表偏倚的识别，STATA12.0绘制漏斗图各研究分布基本对称，检验结果分别为：纯合子模型，P=0.958；显性模型，P= 0.595；隐性模型，P=0.817。说明该研究不存在明显的发表偏倚，结论较可靠。

表1 纳入研究的基本特征

3 讨论

本文按照系统评价的方法对XPC基因Ala499Val位点的多态性与乳腺癌间的关系进行了Meta分析，结果表明DNA修复基因XPC Ala499Val单核苷酸多态性与乳腺癌易感性间存在相关性，携带Val/Val基因型的人群可能是乳腺癌的易感人群。但该结论存在一定的局限性：1)9项研究中4项研究的病例样本量少于200，因此单个研究所得到的结果可能会存在假阳性或假阴性；2)本研究纳入的文献均为公开发表的文献，未发表的文献以及用其他语言(除了英语和汉语)发表的研究被排除在外，可能会影响发表偏倚；3)由于各研究调整的因素不同，因此无法分析XPC基因多态性与其他因素如年龄、吸烟史、酗酒史、环境因素及生活习惯等的交互作用；4)由于缺少肿瘤分期的详细信息，可能也会影响分析结果。

总体来说，DNA修复基因XPC Ala499Val单核苷酸多态性与乳腺癌易感性间存在相关性。但是，需要用更大的样本量及设计良好的试验来验证这个结果。

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MetaAnalysisofAssociationBetweenPolymorphismofXPCandSusceptibilityofBreastCancer

WANG Ping, WANG Meilin, LI Sanqiang, MA Lingjun, XI Shoumin
(TheKeyLaboratoryofPharmacologyandMedicalMolecularBiology，MedicalCollege，HenanUniversityofScienceandTechnology，Luoyang471023,China)

ObjectiveTo study the association between xeroderma pigmentosum group C(XPC) Ala499Val polymorphism and susceptibility of breast cancer by meta-analysis.MethodsLiteratures were searched from PubMed, Embase, Web of Science and Chinese Biomedical Literature databases.The literatures were independently screened by two investigators, and Meta analysis was performed by using STATA 12.0 software.ResultsA total of 9 studies were included in the final Meta analysis according to the inclusion criteria.The results of Meta analysis showed that, XPC Ala499Val was associated with increased susceptibility of breast cancer under the homozygous model (OR=1.21, 95%CI: 1.02-1.45) and the recessive model (OR=1.23, 95%CI: 1.05-1.43).ConclusionXPC Ala499Val polymorphism may contribute to the breast cancer risk, which needs further validation in single large studies.

DNA repair gene; xeroderma pigmentosum group C; single nucleotide polymorphism; breast cancer; Meta analysis

王萍(1987-)，女，博士，讲师，主要从事生物化学与分子生物学的研究。E-mail：glorywangping@163.com

席守民(1968-)，男，硕士，教授，主要从事生物化学与分子生物学的研究。E-mail：xishoumin1968@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.05.017

R737.9

A

1673-5412(2017)05-0424-03

2016-09-20)