介入治疗对冠心病患者血小板活化指标和抗血小板治疗效果及预后的影响研究

王志军，王 硕，王泽宇，周建芝，方晓明，李素新，黄宇玲，李海涛

1.063000河北省唐山市，华北理工大学附属医院心血管内科 2.063000河北省唐山市，华北理工大学校医院内科

·论著·

*通信作者：王志军，教授；E-mail：wzj300@163.com

介入治疗对冠心病患者血小板活化指标和抗血小板治疗效果及预后的影响研究

王志军1*，王 硕1，王泽宇1，周建芝2，方晓明1，李素新1，黄宇玲1，李海涛1

1.063000河北省唐山市，华北理工大学附属医院心血管内科 2.063000河北省唐山市，华北理工大学校医院内科

目的分析介入治疗对冠心病(CHD)患者血小板活化指标、抗血小板治疗效果及预后的影响。方法选取2014年7月—2015年6月华北理工大学附属医院心内科符合纳入标准的CHD患者270例，根据患者病情、冠状动脉造影结果及意愿，将患者分为非介入组124例(单纯药物治疗)、介入组146例(药物治疗+支架置入)。收集患者一般资料，检测两组患者血液生化指标、血小板活化指标及超敏C反应蛋白(hs-CRP)，分析抗血小板治疗效果，记录主要不良心血管事件(MACE)发生率及再住院率。结果介入组患者6酮前列腺素F1a(PGF)较非介入组降低，P选择素(PS)、花生四烯酸(AA)诱导的最大血小板聚集率(MPAR)，dTP及hs-CRP较非介入组升高(P<0.05)。介入组患者抗血小板治疗效果劣于非介入组(P<0.05)。非介入组患者MACE发生率(28.2%，35/124)与介入组(32.2%，47/146)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。非介入组患者再住院率(12.1%，15/124)与介入组(18.5%，27/146)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论介入治疗可促进血小板活化及炎性反应，诱发抗血小板药物抵抗，但并未增加MACE发生率及再住院率。对于接受介入治疗的CHD患者应该强化联合抗血小板治疗。

冠心病；血小板活化；随访研究；放射摄影术,介入性

冠心病(CHD)是目前严重影响人类生命健康的重大疾病之一[1]。规范的抗血小板治疗是CHD治疗的基石，但对于病变较为严重的CHD患者，介入治疗能够显著改善其临床症状、生活质量及预后[2]。有研究显示，介入治疗能够促使血小板活化，诱导抗血小板治疗抵抗[3]。本研究分析介入治疗对于CHD患者11脱氢血栓素B2(11-dh-TXB2)，6酮前列腺素F1a(PGF)，P选择素(PS)，二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)诱导的最大血小板聚集率(MPAR)，dTP等血小板活化指标，超敏C反应蛋白(hs-CRP)，抗血小板治疗效果及预后的影响，以期为CHD介入治疗的全面评价提供一些临床证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2014年7月—2015年6月华北理工大学附属医院心内科符合纳入标准的CHD患者270例，其中男163例，女107例；平均年龄(63.3±10.7)岁。选取的CHD患者根据病史、症状、心肌酶等检查结果，进行冠状动脉造影检查，明确诊断为CHD。根据患者病情、冠状动脉造影结果及意愿，将患者分为非介入组124例(单纯药物治疗)和介入组146例(药物治疗+支架置入)。纳入标准：入院诊断符合WHO关于冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[1]；签署知情同意书。排除标准：阿司匹林过敏；感染；恶性肿瘤；风湿活动；肝、肾功能不全；血液病及出血性疾病；存在抗血小板治疗、抗凝治疗禁忌证的患者。本研究患者均签署知情同意书。本研究经华北理工大学附属医院伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法 非介入组：给予规范化药物治疗，拜阿司匹林片0.3 mg嚼服，氯吡格雷片300 mg顿服，然后给予拜阿司匹林片0.1 mg(口服，1次/d)，氯吡格雷片75 mg(口服，1次/d)，双联抗血小板治疗。同时根据患者的症状、心率给予美托洛尔片25 mg(口服，2～3次/d)，以改善冠状动脉缺血症状、控制心率，给予他汀类药物进行调脂治疗。对于合并高血压、糖尿病患者进行规范的降压、降糖治疗。介入组：在上述规范化药物治疗的同时，根据冠状动脉造影结果，对重度狭窄的冠状动脉病变患者给予冠状动脉支架置入治疗(选择右侧桡动脉或右侧股动脉入路进行)。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 记录患者性别、年龄、身高、体质量、血压(收缩压、舒张压)、心率，计算体质指数(BMI)。

1.3.2 血液生化指标 于造影或介入治疗后第2天抽取患者空腹静脉血，应用ELISA法测定血液生化指标，即丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酐(Cr)、空腹血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.3.3 血小板活化指标及hs-CRP 于造影或介入治疗后第2天抽取患者空腹静脉血，检测11-dh-TXB2，PGF，PS，ADP、AA诱导的MPAR，dTP及hs-CRP。应用ELISA法检测11-dh-TXB2、PGF、PS及hs-CRP，其中11-dh-TXB2试剂盒购自美国Cayman公司，PGF试剂盒购自苏州大学血栓与止血研究室，PS试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司，hs-CRP试剂盒购自美国Beckman有限公司，严格按照产品说明书操作。应用四通道SC-2000型号的血小板聚集分析仪(南昌高腾科技有限公司)及ADP、AA诱导剂(美国Sigma公司)，采用比浊法测定ADP、AA诱导的MPAR，分别以5 μmol/L 的ADP 10 μl、0.5 mmol/L的AA 10 μl作为血小板聚集诱导剂，采血后3 h内测定MPAR。根据11-dh-TXB2、PGF计算dTP(dTP=11-dh-TXB2/PGF)。

1.3.4 抗血小板治疗效果 根据检测ADP、AA诱导的MPAR评价阿司匹林抵抗(AR)、氯吡格雷抵抗(CR)情况。AA诱导的MPAR≥20%者定义为AR,反之定义为阿司匹林敏感(AS)[4]。ADP诱导MPAR≥50%者定义为CR，反之定义为氯吡格雷敏感(CS)[5]。抗血小板治疗效果分为敏感(AS合并CS)、半抵抗(AS或CR)、抵抗(AR合并CR)。

1.3.5 随访 于2014年8月—2016年7月，对所有患者门诊及电话随访1年(每月随访1次)，记录随访结果，即主要不良心血管事件(MACE)发生率与再住院率。其中MACE包括心源性死亡、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛反复发作等；再住院指由于相同的心脏疾病再次住院。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、心率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者血液生化指标比较 两组患者ALT、AST、CK、CK-MB、Cr、GLU、TG、TC、LDL-C、HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 两组患者血小板活化指标及hs-CRP比较 介入组患者PGF较非介入组降低，PS、AA诱导的MPAR，dTP及hs-CRP较非介入组升高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者11-dh-TXB2、ADP诱导的MPAR比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 两组患者抗血小板治疗效果比较 介入组患者抗血小板治疗效果劣于非介入组，差异有统计学意义(P<0.05)；介入组患者敏感率低于非介入组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.5 两组患者MACE发生率比较 270例患者的MACE发生率为31.5%(85/270)。非介入组患者MACE发生率(28.2%，35/124)与介入组(32.2%，47/146)比较，差异无统计学意义(χ2=0.499，P=0.480)。

表1 两组患者一般资料比较

注：1 mm Hg=0.133 kPa;a为χ2值

表2 两组患者血液生化指标比较

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶,AST=天冬氨酸氨基转移酶,CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐,GLU=空腹血糖,TG=三酰甘油,TC=总胆固醇,LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇,HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇

表3 两组患者血小板活化指标及hs-CRP比较

注：11-dh-TXB2=11脱氢血栓素B2，PGF=6酮前列腺素F1a，PS=P选择素，ADP=二磷酸腺苷，AA=花生四烯酸，MPAR=最大血小板聚集率，hs-CRP=超敏C反应蛋白

表4 两组患者抗血小板治疗效果比较〔n(%)〕

注：与非介入组比较，aP<0.05

2.6 两组患者再住院率比较 270例患者的再住院率为15.6%(42/270)。非介入组患者再住院率(12.1%，15/124)与介入组(18.5%，27/146)比较,差异无统计学意义(χ2=2.088，P=0.148)。

3 讨论

随着医学的进步和介入诊疗技术的发展，介入治疗是CHD规范化药物治疗的重要补充，能够减轻患者临床症状、改善生活质量。但是中国PEACE研究显示，在过去的10年间，中国的介入治疗蓬勃发展，而CHD患者的预后并未得到明显改善[4]。其中介入治疗对于CHD患者血小板活化指标及其预后的影响研究一直是心血管领域研究的热点[5]。通常情况下，血小板在循环血液中自由流动，与其他血小板或光滑的血管内皮无明显相互作用，但动脉粥样斑块破裂、血管内皮受损或激活可导致血小板血栓形成[6],因此，血小板活化状态对经皮冠状动脉介入术(PCI)后的血栓形成有重要影响[4]。本研究分析介入治疗对CHD患者血小板活化指标、hs-CRP、抗血小板治疗效果及预后的影响。

本研究结果显示，介入组PS、AA诱导的MPAR、dTP及hs-CRP较非介入组升高，说明介入治疗在改善冠状动脉血流的同时，也促进了血小板活化及炎性反应；而介入组PGF较非介入组降低，提示介入治疗损伤了血管内皮功能，促进血小板活化，间接导致dTP增高。王文玉等[7]研究也显示，hs-CRP在急性心肌梗死发生中具有独立的预测作用和较高的临床检测价值。AA诱导的MPAR和ADP诱导的MPAR可以反应血小板活化状态[8]。陈章强等[9]研究也支持介入治疗可促进血小板聚集、血小板活化和炎性反应的结论。说明介入治疗在一定程度上可促进血小板活化及炎性反应，诱发血小板聚集。

本研究结果显示，介入组患者抗血小板治疗敏感率低于非介入组，这可能是因为介入组患者球囊扩张及支架置入，导致血管内皮损伤、诱发血小板聚集及血小板活化，促使了AR和CR的发生。介入治疗并未增加MACE发生率及再住院率，可能与介入治疗开通罪犯血管、改善冠状动脉供血和患者预后有关。但是也有研究显示，抗血小板药物抵抗会增加MACE发生的风险[4]。这有待于综合评价和深入研究。

本研究的局限性在于样本量偏小，患者随访时间仅1年，所以后续研究将进一步扩大样本量，延长随访时间，更加全面、客观地评价介入治疗对CHD患者血小板活化指标、抗血小板治疗效果与预后的影响。

综上所述，介入治疗虽然促进血小板活化及炎性反应，增加了AR及CR，但并未增加MACE发生率及再住院率，所以对于接受介入治疗的CHD患者，应该强化联合抗血小板治疗,对多种危险因素进行综合干预[10]。

作者贡献：王志军进行试验设计与实施，并对文章负责；王志军、王硕、王泽宇、周建芝、方晓明、李素新进行资料收集与整理、结果的分析与解释；王志军、黄宇玲撰写论文；王志军、李素新进行论文的修改；王志军、李海涛进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]中华人民共和国卫生部.2007中国卫生统计年鉴[M].北京：中国协和医科大学出版社，2007:105-256.

[2]国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会.冠心病合理用药指南[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2016,8(6):19-108.DOI:10.3969/j.issn.1674-7372.2016.06.007.

Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission,Chinese Pharmacists Association.Coronary heart disease guide for the rational use of drugs [J].Chinese Journal of the Frontiers of Medical Science(Electronic Edition),2016,8(6):19-108.DOI:10.3969/j.issn.1674-7372.2016.06.007.

[3]陈爱兰，陆东风，何文凯，等.介入治疗对急性冠状动脉综合征的血小板活性影响研究[J].中国医药指南，2010,8(35):22-24.DOI:10.3969/j.issn.1671-8194.2010.35.012.

CHEN A L,LU D F,HE W K,et al.Interventional therapy in acute coronary syndrome effects on platelet activity[J].Guide of China Medicine,2010,8(35):22-24.DOI:10.3969/j.issn.1671-8194.2010.35.012.

[4]DHARMARAJAN K,LI J,LI X,et al.China PEACE(the China Patient-Centered Evaluative Assessment of Cardiac Events) retrospective study of acute myocardial infarction:study design[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2013,6(6):732-740.DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000441.

[5]张秀峰.冠心病患者冠脉介入治疗术后氯吡格雷抵抗的研究[J].中国继续医学教育，2016，8(15)：126-127.DOI:10.3969/j.issn.1674-9308.2016.15.083.

ZHANG X F.Study of clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease after coronary intention [J].China Continuing Medical Education,2016,8(15):126-127.DOI:10.3969/j.issn.1674-9308.2016.15.083.

[6]BECKER R C,ANDREOTTI F.Preoteomics,metabolomics and progenitor cells in acute coronary syndromes[J].J Thromb Thrombolysis,2006,22(1):85-88.DOI:10.1007/s11239-006-8871-4.

[7]王文玉，刘英斌，孙勇.通心络胶囊对急性冠脉综合征患者介入治疗后炎症因子的影响[J].心脑血管病防治，2009,9(4):308-309.DOI:10.3969/j.issn.1009-816X.2009.04.036.

WANG W Y,LIU Y B,SUN Y.Effects of Tong Xin Luo capsule on inflammatory factors after interventional therapy for patients with acute coronary syndrome[J].Prevention and Treatment of Cardio-Cerebral-Vascula,2009,9(4):308-309.DOI:10.3969/j.issn.1009-816X.2009.04.036.

[8]张茹艳，胡越成，李曦铭，等.血栓弹力图评价经皮冠脉介入治疗患者服用抗血小板药物效果的研究[J].中国临床研究，2014,27(3):257-259.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2010.35.112.

ZHANG R Y,HU Y C,LI X M,et al.Evaluating effect of antiplatelet agents using thrombelastography in patients receiving PCI therapy[J].Chinese Journal of Clinical Research,2014,27(3):257-259.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2010.35.112.

[9]陈章强，洪浪，王洪，等.急性冠状动脉综合征患者介入治疗前后血小板活化和炎症因子的变化及其临床意义[J].临床心血管病杂志，2009,25(7):488-490.

CHEN Z Q,HONG L,WANG H,et al.Change of serum level of platelet activity and inflammation factors in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention and their clinical significance[J].Journal of Clinical Cardiology,2009,25(7):488-490.

[10]王志军,李立杰,周建芝,等.冠心病合并糖尿病患者血浆6-酮前列腺素F1α水平及随访研究[J].中国全科医学，2016,19(25):3045-3049.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.25.009.

WANG Z J,LI L J,ZHOU J Z,et al.Plasma 6-Ketoprostaglandin F1α level of patients with coronary heart disease combined with diabetes and follow-up studies[J].Chinese General Practice,2016,19(25):3045-3049.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.25.009.

ImpactofInterventionalTherapyonPlateletActivationIndices,EfficacyofAntiplateletTherapyandPrognosisinPatientswithCoronaryHeartDisease

WANGZhi-jun1*,WANGShuo1,WANGZe-yu1,ZHOUJian-zhi2,FANGXiao-ming1,LIXu-xin1,HUANGYu-ling1,LIHai-tao1

1.DepartmentofCardiology,theAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China2.DepartmentofInternalMedicine,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyHospital,Tangshan063000,China

*Correspondingauthor:WANGZhi-jun,Professor；E-mail：wzj300@163.com

ObjectiveTo examine the impact of interventional therapy on platelet activation indices,efficacy of antiplatelet therapy and prognosis in patients with coronary heart disease (CHD).MethodsA total of 270 patients with CHD who were admitted to the Department of Cardiology of the Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from July 2014 to June 2015 were enrolled in this study.All subjects were assigned to one of two groups according to disease condition,results of coronary angiogram and individual preference.Patients in the non-interventional group (n=124) were given drug therapy alone,while subjects in the interventional group (n=146)

drug therapy plus stent implantation.General characteristics were collected for all patients,and blood biochemical parameters,platelet activation indices and high-sensitivity C-reaction protein (hs-CRP) were measured and compared between the two groups.The efficacy of antiplatelet therapy was evaluated and the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) and rehospitalization rates were recorded.ResultsLevels of 6-keto-prostaglandin F1a(PGF)were lower in the interventional group than in the non-interventional group and P-selectin (PS),the maximum platelet aggregation rate (MPAR) induced by arachidonic acid (AA),dTP and hs-CRP were higher in the interventional group than in the non-interventional group (P<0.05).Antiplatelet therapy was found to be less effective in the interventional group compared with the non-interventional group (P<0.05),although there were no significant differences in the incidence of MACE〔28.2% (35/124) in the non-interventional group and 32.2% (47/146) in the interventional group,P>0.05〕or rehospitalization rates〔12.1% (15/124) in the non-interventional group and 18.5% (27/146) in the interventional group,P>0.05〕 between the two groups.ConclusionInterventional therapy may promote platelet activation and inflammatory reactions,leading to resistance to antiplatelet drugs,although it does not increase the incidence of MACE or rehospitalization rates.It is suggested that antiplatelet therapy should be increased in CHD patients undergoing interventional therapy.

Coronary disease;Platelet activation;Follow-up studies;Radiography,interventional

河北省卫生厅医学研究重点课题计划项目(20100474)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.130

王志军，王硕，王泽宇，等.介入治疗对冠心病患者血小板活化指标和抗血小板治疗效果及预后的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(33)：4125-4129.[www.chinagp.net]

WANG Z J，WANG S，WANG Z Y,et al.Impact of interventional therapy on platelet activation indices,efficacy of antiplatelet therapy and prognosis in patients with coronary heart disease[J].Chinese General Practice，2017，20(33)：4125-4129.

2017-04-19；

2017-09-10)

(本文编辑：刘新蒙)