异基因造血干细胞移植治疗Ph+混合表型急性白血病一例报道并文献复习

邢 娜，张 蕊，苏 楠，张贺洋

110001辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一医院血液科

·病例研究·

*通信作者：张贺洋，主治医师；E-mail：zhangbo600@163.com

异基因造血干细胞移植治疗Ph+混合表型急性白血病一例报道并文献复习

邢 娜，张 蕊，苏 楠，张贺洋*

110001辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一医院血液科

混合表型急性白血病(MPAL)是一种少见类型的白血病，且大部分MPAL患者存在染色体核型异常。本文报道了1例经化疗联合异基因干细胞移植的Ph+MPAL患者的治疗经过及结果，并进行国内外关于MPAL相关治疗的文献回顾，以期为类似患者的治疗提供帮助。

白血病,双表型,急性；造血干细胞移植；病例报告

混合表型急性白血病(MPAL)是一种少见类型的白血病，发病率占所有急性白血病的2%～5%[1]。MPAL的男女发病比例为1.2∶1～1.5∶1，中位发病年龄35岁，发病时以白细胞计数(WBC)升高为主[2-4]。MPAL在历史上有许多名称，直至2008年WHO修订的相关标准统一命名为MPAL[4]，并提出了新的诊断标准，同时根据细胞遗传学及抗原表达进一步分类。MPAL是一种异质性急性白血病，目前发病机制不清，预后较差，临床针对MPAL是应用单独淋系、髓系白血病化疗方案治疗，还是兼顾淋系、髓系白血病化疗方案以及是否需要进行骨髓或外周血干细胞移植仍存在争议。

本文报道1例Ph+MPAL患者，通过分析该患者临床特点及诊治经过，并结合文献复习，以期为类似患者的早期诊治提供帮助。

1 病例简介

患者，男，45岁，因“发热，咳嗽1周，乏力3 d”于2016-02-22至中国医科大学附属第一医院就诊。患者入院

本研究价值：

本文详细论述了1例Ph+混合表型急性白血病患者的诊断、治疗及转归情况，并针对急性白血病的诊断、治疗、预后结合目前最新研究结果进行相对较详细的分析，能为血液科医生对Ph+混合表型急性白血病的临床诊治提供一定的帮助。

前1周出现无明显诱因发热，最高体温38.6 ℃，2～3次/d，口服布洛芬后可降至正常，伴咳嗽，无咳痰。自行口服阿莫西林0.5 g/次，3次/d，治疗1周，症状无好转。入院前3 d出现乏力，面色灰白。门诊查血常规示：WBC 124.00×109/L,血红蛋白(Hb)89 g/L,血小板计数(PLT)115×109/L。拟诊：急性白血病。收入病房。既往身体健康，商人，离异，育有一子。吸烟30余年，5～8支/d，不酗酒。

诱导治疗：2016-02-22入院，查体：体温38.2 ℃，脉搏103次/min，呼吸17次/min，血压125/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，贫血貌，口腔黏膜无破溃，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，四肢肌力正常。血常规：WBC 126.00×109/L,Hb 75 g/L,PLT 78×109/L。生化常规检查未见异常。心电图：心率107次/min，窦性心动过速；心脏超声：左心房略大，主动脉瓣退行性病变，静息状态下左心室整体收缩功能正常；肝胆脾超声：脂肪肝，脾大，脾脏长径12.7 cm,厚5.2 cm,回声均匀。骨髓细胞形态学：急性单核细胞白血病，原始单核细胞+幼稚单核细胞65%(见图1)；流式细胞免疫分型：MPAL；染色体核型：46，XY，t(5；9；22)(q11；q34；q11),?del(20)(q11；q13)[6](见图2)；融合基因：BCR/ABL(+)。综合诊断：Ph+MPAL。给予IA(3+7)方案诱导治疗：去甲氧柔红霉素10 mg·m-2·d-1，静脉滴注3 d，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1，静脉滴注7 d，伊马替尼400 mg·次-1·d-1，口服。2016-03-15出院。

图1 Ph+ MPAL患者骨髓细胞形态学结果

图2 Ph+ MPAL患者染色体核型

巩固治疗1：2016-03-25入院，查体：体温36.3 ℃，脉搏91次/min，呼吸14次/min，血压112/59 mm Hg，无贫血貌，皮肤黏膜无出血，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。血常规：WBC 4.23×109/L,Hb 89 g/L,PLT 813×109/L。生化常规检查未见异常。肺CT：胸廓对称，右肺上叶胸膜下可见钙化病灶。心电图：心率93次/min，窦性心律。骨髓细胞形态学：增生活跃，原始单核细胞+幼稚单核细胞0%；流式细胞免疫分型：恶性髓系表型占0.46%；融合基因：BCR/ABL，P210拷贝数1.94%，评价效果为完全缓解。进入巩固治疗。给予中剂量阿糖胞苷为主的联合化疗：米托蒽醌15 mg，1次/d，静脉滴注(化疗第1～3天)；阿糖胞苷2 000 mg，2次/d，静脉滴注(化疗第1～5天)；伊马替尼400 mg，1次/d，口服；阿糖胞苷50 mg，鞘内注射。给予甲氨蝶呤15 mg、地塞米松5 mg，对症支持治疗。2016-04-15出院。

巩固治疗2：2016-04-22入院，查体：体温36.3 ℃，脉搏88次/min，呼吸14次/min，血压110/65 mm Hg，无贫血貌，皮肤黏膜无出血，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。血常规：WBC 4.30×109/L,Hb 90 g/L,PLT 477×109/L。生化常规检查未见异常。肺CT：胸廓对称，双肺陈旧病变。心电图：心率85次/min，窦性心律。骨髓细胞形态学：增生活跃，原始单核细胞+幼稚单核细胞0%；流式细胞免疫分型：未查到白血病细胞；融合基因：BCR/ABL，P210拷贝数1.04%，评价效果为完全缓解。进入巩固治疗2。选择以中剂量阿糖胞苷为主的联合化疗：柔红霉素100 mg/次，1次/d，静脉滴注(化疗第1～3天)；阿糖胞苷2 000 mg，2次/d，静脉滴注(化疗第1～5天)；TKI 400 mg，1次/d，口服；阿糖胞苷50 mg，鞘内注射。给予甲氨蝶呤15 mg、地塞米松5 mg，对症支持治疗。2016-05-16出院。

异基因造血干细胞移植：患者最终临床诊断为Ph+MPAL。IA(3+7)方案诱导治疗1次，评价效果为完全缓解。经过2次以中剂量阿糖胞苷为主的联合化疗，同时口服TKI。2016-05-25复查骨髓细胞形态学：增生活跃，未见原始单核细胞及幼稚单核细胞；流式细胞免疫分型：未查到白血病细胞；融合基因：BCR/ABL，P210拷贝数0.19%。经患者及家属同意拟行异基因造血干细胞移植，供者为其同胞弟弟，52岁，人类白细胞抗原(HLA)10/10，血型B供O。2016-06-13入院，查体：意识清晰，无贫血貌，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。血常规：WBC 6.20×109/L,Hb 105 g/L,PLT 218×109/L。肺CT：双肺轻度间质性改变。肺通气及弥散功能：轻度弥散功能异常。生化常规检查未见异常。乙肝抗体、丙肝抗体、梅毒螺旋体、艾滋病毒抗体均阴性。心电图：心率87次/min，窦性心律。心脏超声：左心房略大，主动脉瓣退行性病变，静息状态下左心室整体收缩功能正常；肝胆脾超声：脂肪肝，脾大，脾脏长径11.3 cm,厚4.2 cm,回声均匀。预处理采用白消安0.8 mg/kg，4次/d，6 h/次(-6～-3 d)；氟达拉滨30 mg/m2(-6～-1 d)；同时应用环孢素及短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病(GVHD)，低分子肝素、前列腺素预防肝静脉闭塞(VOD)，苯妥英钠预防白消安的神经毒性。2016-06-30回输外周干细胞231 ml，CD34+(0.036%)0.25×106/kg,CD3(17.44%)123.12×106/kg。2016-07-01回输骨髓干细胞609 ml，单个核细胞(MNC)1.06×108/kg，CD34+(0.059%)0.06×106/kg,CD3(8.532%)9.08×106/kg。+19 d中性粒细胞植活，+24 d血小板植活，+29 d出层流病房。2016-08-15出院。患者目前出院随访4个月，现口服环孢素75 mg，2次/d，末次随访至2016-12-01，血常规：WBC 5.30×109/L,中性粒细胞计数2.10×109/L，Hb 100 g/L,PLT 77×109/L。

2 讨论

MPAL是一种少见的白血病，其发病率占所有急性白血病的2%～5%[1]。然而目前该病的发病机制尚不清楚，国内外缺乏统一的治疗方案。

2008年WH0修订的相关标准结合流式细胞术、免疫组织化学法、细胞化学技术等多种手段界定白血病细胞分化特征，将MPAL分为：B/M,T/M,B/T,MPAL伴t(9；22)(q34,q11)及MPAL伴t(v；11q23)等[4]。具有t(8；21),t(15；17)和inv(16)等特异遗传学异常的急性髓细胞白血病(AML)，即使有MPAL的免疫分型特点，亦不能诊断为MPAL。伴FGFR1突变的白血病也不能诊断T/M。慢性白血病(CML)急变期，骨髓增生异常综合征(MDS)相关的AML和治疗相关的AML，无论表型如何，均不能归类为MPAL。

细胞形态学检查是诊断急性白血病的基础。MATUTES等[5]报道MPAL细胞形态学表现为AML的以M1、M2亚型为主，表现为急性淋巴细胞白血病(ALL)的以L2亚型为主。随着细胞系专一性单克隆抗体的出现，免疫分型已成为诊断白血病的重要手段之一，且对诊断MPAL尤为重要。OWAIDAH等[6]研究发现，MPAL中B/M占65%，T/M占26%。张彦明等[7]发现MPAL中B/M占50.0%，T/M占43.8%。可见在成年人中B/M的比例高于T/M。与免疫分型相比，明确的细胞遗传学发现更能诊断一种疾病。目前没有哪一种染色体核型异常是MPAL所特有的。YAN等[8]对92例MPAL染色体核型分析显示，核型异常59例，无核型异常33例，复杂核型22例，BCR/ABL 14例，del(7)7例，混合谱系血白病(MLL)基因重排4例，其余为+21,t(v；11q23)等。LEE等[9]研究发现Ph+为最常见的核型异常，占32%。由此可见大部分MPAL存在染色体核型异常，常见的为复杂核型、BCR/ABL及MLL基因重排[10]。

目前针对MPAL是应用单独淋系、单独髓系白血病化疗方案治疗，还是兼顾淋、髓系白血病化疗方案以及是否需要进行骨髓或外周血干细胞移植仍存在争议。2008年WHO修订标准后[4]有三项较大规模的临床研究：(1)LEE等[9]研究了34例患者，24例接受AML+ALL方案进行MOAP/IOAP/DOAP化疗，初次缓解率为58%；10例接受CAG方案治疗，缓解率70%；两者无统计学差异。(2)墨西哥的一项研究纳入27例患者，16例接受DA(7+3)方案，4例接受HCVAD方案，7例采用HOP0195、New York I和totalXI方案，总缓解率为85.2%，采用ALL方案比AML方案或ALL联合AML方案更有效[11-12]，随访中70.4%的患者由于疾病进展死亡，无病生存期(DFS)为13个月，总生存期(OS)为14.8个月[13]。(3)MATUTES等[14]研究中27例患者接受ALL方案，完全缓解23例，其中3例短时间缓解后复发，4例对治疗无反应，总缓解率为85%；34例患者接受AML方案，总缓解率为41%，15例治疗无效，3例早期死亡；5例患者接受ALL联合AML方案，3例完全缓解，2例死亡,1例Ph+MPAL单纯口服格列卫治疗无反应，总体中位生存期为18个月。该研究表明ALL方案比AML方案或ALL联合AML方案有更高的缓解率。目前现有的各项研究结果均存在较大差异，可能与采用不同诊断标准、入组患者情况及化疗方案不同相关。尚需要更多、更大规模的按照统一诊断标准、统一治疗方案的临床研究进一步探讨。

有研究表明，Ph+占MPAL患者的20%～40%[4,15-16]，初次治疗缓解率仅为40%，在接下来的治疗中86%的Ph+患者死亡，中位生存期仅为4个月[17]；因此Ph+被认为是MPAL预后不良的危险因素之一，这部分患者疾病进展快、治疗效果差、缓解期短、易复发、预后差[17-18]。目前国内外关于Ph+MPAL的治疗多数采用化疗联合口服格列卫及缓解后的干细胞移植治疗。MATUTES等[5]对Ph+MPAL患者采用AML+格列卫诱导大剂量阿糖胞苷巩固治疗方案进行治疗，中位生存期:Ph+患者为8个月vs.正常核型患者为139个月；同时提出Ph+患者在第一次缓解后应考虑干细胞移植；该研究中20例化疗后缓解的MPAL患者进行造血干细胞移植，其远期预后获益，尤其是Ph+患者。同时也有Ph+MPAL HLA半相合骨髓移植取得成功的案例报道[19-20]。目前MPAL是否能从干细胞移植中受益还不十分明确，尚需更多的临床实践证实。

综上所述，MPAL是一种异质性的急性白血病，目前发病机制不清。成年MPAL患者较AML及ALL的诱导缓解率、生存率低，无病生存期更短；且年龄、Ph+可能是其预后不佳的影响因素。关于MPAL的治疗目前尚无统一方案，国内外研究发现ALL方案可能较AML方案或ALL联合AML方案的缓解率高。造血干细胞移植在MPAL患者巩固治疗中的效果目前尚存在争议，Ph+MPAL患者可能获益。

作者贡献：邢娜进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；邢娜、张蕊、苏楠进行论文、英文的修订；张贺洋负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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AllogeneicHematopoieticStemCellTransplantationintheTreatmentofAcuteLeukemiawithMixedPhenotypeofPh+:aCaseReportandLiteratureReview

XINGNa,ZHANGRui,SUNan,ZHANGHe-yang*

DepartmentofHematology,theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

*Correspondingauthor:ZHANGHe-yang，Attendingphysician；E-mail：zhangbo600@163.com

Mixed phenotype acute leukemia(MPAL) is a rare type of leukemia，and most of MPAL patients have abnormal chromosomes.In this paper,we reported the treatment and outcome of one patient with Ph+MPAL treated with chemotherapy combined with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,and reviewed the domestic and foreign literature on the treatment of MPAL,in order to provide the choice of treatment for such cases.

Leukemia,biphenotypic,acute；Hematopoietic stem cell transplantation；Case reports

R 733.73

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.123

邢娜，张蕊，苏楠，等.异基因造血干细胞移植治疗Ph+混合表型急性白血病一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2017，20(33)：4212-4215.[www.chinagp.net]

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2017-07-02；

2017-10-10)

(本文编辑：毛亚敏)