中药复方治疗高尿酸血症的基础研究进展

2017-11-07李玲玉丁珊彭江云

风湿病与关节炎 2017年10期

李玲玉++丁珊++彭江云

【摘要】高尿酸血症是痛风形成的重要生化基础，其患病率日益增加且其发病呈现年轻化趋势，使高尿酸血症得到更多关注。目前，现有西药须长期服用以控制病情，但有各种不良反应，中医药治疗痛风取得了一定的进展。通过对中药复方治疗高尿酸血症的基础研究进展进行综述，为今后抗高尿酸血症中药复方制剂研发提供参考。

【关键词】高尿酸血症；中药复方；基础研究；综述

高尿酸血症是由于人体嘌呤代谢紊乱导致体内尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高的代谢性疾病[1]，也是痛风形成的重要生化基础。随着人们生活物质的丰富及饮食结构的改变，高尿酸血症的发病率也呈逐年上升及年轻化的趋势。国际上将高尿酸血症的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性 >

420 μmol·L-1（7 mg·dL-1），女性 > 360 μmol·L-1

（6 mg·dL-1）[2]。目前，治疗高尿酸血症的经典药物主要以抑制尿酸生成或促进尿酸排泄为主，如别嘌醇、非布司他片、秋水仙碱、苯溴马隆片等，因其存在较多不良反应而不被无症状患者接受。近年来，中药复方制剂治疗高尿酸血症的研究越来越多，其基础研究亦取得了一定的成果，且具有经济、副作用小、无依赖性等优势，突出了中医药治疗的优势和特色。查阅近年文献发现，中药复方治疗高尿酸血症通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性从而减少尿酸生成，或是通过调节肾脏中尿酸转运蛋白或有机阴离子的活性促进尿酸排泄，或是发挥两条通路的双向调节作用影响尿酸水平。本文就中药复方治疗高尿酸血症的基础研究进展进行综述。

1 抑制XOD活性

梁天文等[3]研究发现，健脾化湿泄浊方（薏苡仁、土茯苓、萆薢、山慈菇、木瓜、威灵仙、丹参）在给药30 d后对实验性高尿酸血症大鼠血清XOD的活性有显著抑制作用，提示其降尿酸机制可能与抑制XOD活性有关。缪建春等[4]研究发现，萆薢车前茯苡汤（萆薢、车前子、薏苡仁、土茯苓、大腹皮、威灵仙、甘草）能明显降低高尿酸血症模型大鼠的血尿酸浓度，抑制XOD活性，并呈现一定的量效关系，从而揭示了萆薢车前茯苡汤抑制XOD活性、降低体内尿酸浓度的作用机制。王占奎等[5]以氧嗪酸钾盐腹腔注射诱导制备高尿酸血症小鼠模型，观察清泻浊毒法药物（金银花、蒲公英、土茯苓、熟大黄）对各组小鼠血清尿酸和肝脏XOD活性的影响，拆方研究并探讨其作用机制，结果表明，清泻浊毒法能够明显降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，拆方研究发现，清热解毒类药物金银花、蒲公英发挥了主要作用，其作用机制可能是与抑制肝脏XOD活性作用有关。袁兴

卫等[6]研究发现，五子承气汤（牛蒡子、葶苈子、栀子、莱菔子、瓜蒌仁、大黄、枳实、厚朴、黄芪、当归、甘草）各剂量能促进尿酸排泄，降低血清尿酸水平，對高尿酸血症大鼠血清XOD的活性有显著抑制作用，提示五子承气汤可能通过抑制血清XOD活性使血尿酸水平下降。刘文毅等[7]研究发现，活血四妙汤（苍术、黄柏、川牛膝、生薏苡仁、赤芍、丹参、茜草、萆薢、土茯苓）可通过抑制血XOD活性，从而减少尿酸的生成，使血尿酸水平降低，且较大剂量疗效较好，提示其降尿酸作用机制与调节XOD的血液浓度呈正相关。王苗慧等[8]研究表明，清热排毒胶囊（土茯苓、秦艽、萆薢、薏苡仁、延胡索、没药、三七、黄芪等）可以抑制肝脏XOD活性，降低血清尿酸水平。徐玲玲等[9]研究显示，痛风颗粒中黄酮类成分在降尿酸和抑制XOD活性上均起主要作用，生物碱类成分对尿酸的排泄和血清XOD活性的抑制起较重要作用，全方和有效部位组合有明显的降尿酸和抑制XOD活性的作用。王晓倩等[10]研究发现，金苓痛风舒微丸（金钱草、土茯苓等）对高尿酸血症XOD的活性有明显抑制作用，其治疗痛风的作用机制可能是通过抑制XOD活性，抑制尿酸的分解，从而降低尿酸。李欣等[11]实验研究发现，上中下通用痛风汤（苍术、黄柏、制胆南星、木防己、威灵仙、羌活、桂枝、红花、白芷、桃仁、川芎、神曲、龙胆草）可通过抑制XOD的活性降低血尿酸水平，而血尿酸水平的降低有助于减少肾脏的损伤。黄海等[12]研究结果显示，加味茵陈五苓散（泽泻、茯苓、猪苓、白术、桂枝、萆薢、茵陈）大、中剂量均可降低血尿酸水平，尤以中剂量组为佳，且中剂量组可抑制XOD活性，抑制尿酸生成，使血尿酸降低，从而达到有效防治高尿酸血症的目的。吴晶金等[13]实验研究发现，健脾渗湿方（三七、党参、茯苓、白术、绵萆薢等）高剂量组可抑制XOD活性，从而降低血尿酸水平。周杰芳等[14]研究发现，生姜配伍大黄亦可降低模型小鼠的血尿酸水平及肝脏XOD的活性。

2 调节尿酸盐转运蛋白活性

丁晓琴等[15]通过氧嗪酸钾诱导小鼠高尿酸血症模型，同时每天给予不同剂量五苓散灌胃，分别采用逆转录PCR（RT-PCR）和蛋白质印迹（Western blot）方法测定小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体1（URAT1）、葡萄糖转运体9（GLUT9）、有机阴离子转运体1（OAT1）、有机阳离子转运体1和2（OCT1、OCT2）及肉毒碱转运体2（OCTN2）mRNA及蛋白表达水平。结果显示，五苓散可以显著下调高尿酸血症动物肾脏URAT1、GLUT9 mRNA及蛋白表达水平，并上调OAT1、OCT1、OCT2以及OCTN2 mRNA及蛋白表达水平，以促进高尿酸血症和肾功能异常动物的尿酸排泄并发挥其肾脏保护作用。施琬等[16]研究发现，虎杖-桂枝药对可能通过下调大鼠肾脏URAT1的表达，并上调大鼠肾脏有机阴离子转运体3（OAT3）和小肠三磷酸腺苷结合盒转运蛋白2（ABCG2）的表达，从而减少尿酸的重吸收并增加其排泄。其促进高尿酸血症大鼠肾脏及肠道尿酸排泄的作用机制与其调节有机阴离子转运体表达密切相关。张娴娴等[17]

运用酵母法联合尿酸酶抑制法制备高尿酸血症模型，造模开始后第7天开始给药，结果显示，泄浊除痹方（土茯苓、萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）可有效降低模型小鼠血尿酸水平，其作用机制可能是通过下调URAT1基因的表达，抑制尿酸盐的重吸收而达到促进尿酸排泄的作用。吴生元等[18]研究健脾渗湿方（党参、茯苓、白术、三七、白芥子、金钱草等）对高尿酸血症大鼠模型OAT3表达的影响，灌胃给药14 d后，高尿酸血症模型大鼠肾脏的损伤程度显著改善，且可显著上调OAT3水平，从而发挥对高尿酸血症的治疗作用。曾友等[19]研究表明，模型小鼠经过四妙痛风灵（黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝、木瓜、土茯苓、徐长卿、萆薢、葛根、车前草、桑寄生、白芍、甘草）治疗，可明显降低OAT1的表达水平，减缓尿酸盐的重吸收，加快其排泄速度，使血尿酸水平降低。endprint

3 XOD和肾小管转运蛋白的双抑制剂

王蓉等[20]用氧嗪酸钾诱导产生高尿酸血症模型，桂枝汤给药治疗后检测小鼠血清和尿液中尿酸、肌酐和尿素氮水平以及肝脏XOD活性，采用Western blot方法检测动物肾脏URAT1、GLUT9、ABCG2、OCT1、OCT2、有机阳离子/肉毒碱转运子1（OCTN1）和OCTN2水平。结果表明，桂枝汤可通过抑制肝脏XOD活性从而减少尿酸的生成，同时调节肾脏尿酸盐转运而促进尿酸盐的排泄，进而发挥其降尿酸和肾保护作用。王淳等[21]研究以消石利尿化瘀法为指导创制的中药复方（金钱草、土茯苓、粉防己、黄柏、萆薢、三七、川牛膝、赤芍、青风藤等）对高血酸血症大鼠血清尿酸的影响，并对其作用机理进行探讨。研究以紫外分光光度法测定大鼠血清尿酸、尿素氮的含量及XOD的活性，用放射免疫分析法测定大鼠血清中UAT、OAT的含量。结果显示，以消石利尿化瘀法创制的中药复方能降低高尿酸血症大鼠血清尿酸水平，其降尿酸机理可能与抑制XOD活性、减少尿酸生成，以及保护肾功能，增加UAT、OAT的含量，促进尿酸排泄有关。梁少瑜等[22]以氧嗪酸钾联合腺嘌呤诱导高尿酸血症大鼠模型，分别于造模前及四妙散给药14 d、28 d检测XOD活性，结果显示，四妙散对高尿酸大鼠具有明显的降低血清尿酸水平的作用，四妙散改良方能修复高尿酸血症引起的肾脏损伤。其降低血清尿酸的机制可能与抑制肝脏XOD活性以及增加肾脏URAT1、GLUT9的蛋白表达，抑制肾脏尿酸分泌蛋白OAT1蛋白表达有关。吕耀中等[23]研究发现，二妙丸可显著抑制肝脏XOD活性，下调XOD mRNA和蛋白表达水平，降低肾脏URAT1 mRNA和蛋白表达水平，表明二妙丸水提取物具有抑制高尿酸血症小鼠尿酸生成和促进尿酸排泄的双重调节作用，其降低血清尿酸水平的作用机制可能与抑制XOD与URAT1 mRNA和蛋白表达水平有关。

4 结语

近年来，中医药在治疗高尿酸血症的实验研究方面已取得一定的进展，显示了中医药的独特优势，有很好的临床应用前景。本文通过查阅文献总结发现，中药复方多是围绕高尿酸血症的病理基础“湿热瘀浊内蕴”“脾虚湿阻”而组方，以清热活血化瘀、健脾除湿通络中药为主，其降尿酸作用均与抑制XOD活性及调节尿酸盐转运蛋白活性有关，但因中药复方成分复杂，使复方制剂的实验研究存在很多问题，目前中药复方对高尿酸血症的研究大多是对尿酸等生化指标的观察，对降尿酸作用机制的研究报道尚少，因此，中药复方制剂在治疗高尿酸血症的作用机制方面的研究还有待进一步深入，为研究中药制剂治疗高尿酸血症提供实验基础，同时使中药复方制剂的基础研究与临床研究相结合，以更好地评估、总结复方制剂治疗高尿酸血症的疗效，为进一步研发抗高尿酸血症复方制剂提供理论依据。

5 参考文献

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[4] 缪建春，杨泰源，彭炜，等.萆薢车前茯苡汤对高尿酸血症大鼠血尿酸及黄嘌呤氧化酶的影响[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（9）：1166-1168.

[5] 王占奎，姜萍.清泻浊毒法对小鼠高尿酸血症的影响及机制研究[J].山东中医杂志，2014，33（12）：1008-1009.

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