环磷酰胺联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及其预后评估

时祥音

环磷酰胺联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及其预后评估

时祥音

目的 评价环磷酰胺联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床疗效及安全性。方法 将78例特发性膜性肾病患者分为两组。观察组先糖皮质激素后环磷酰胺联合用药，对照组单纯给予糖皮质激素治疗，评价生化指标、临床疗效及不良反应情况。结果 观察组血清白蛋白、24 h尿蛋白定量改善效果优于对照组，对比差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组总有效率82.5%，高于对照组的73.7%，对比差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 糖皮质激素联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病疗效优于单纯糖皮质激素用药，预后较好。

环磷酰胺；糖皮质激素；特发性膜性肾病；疗效

作者单位：473000 南阳市中心医院肾病风湿免疫科

特发性膜性肾病(IMN)是诱发成人肾病综合征最主要的原因[1]。据报道，20%的IMN患者病情会自行缓解，不过仍有近50%患者会肾功能衰竭至终末期[2]。近几十年来，关于IMN的临床治疗一直存在争议，部分学者倾向于支持糖皮质激素联合环磷酰胺冲击方案[3]。基于此，本研究从肝功能指标角度探讨环磷酰胺联合糖皮质激素应用于IMN的可行性及临床疗效，希望为IMN选择最佳治疗方案提供一些参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入条件 本次调查选取的78例病例均符合以下条件：①年龄30～65岁。②经肾活检证实为IMN。③尿蛋白定量＞3.5 g/d，血清白蛋白＜30 g/L，血清肌酐(Scr)＜175.4 μmol/L。④患者知情同意。排除系统性红斑狼疮、银屑病、肝炎病毒感染及其他明确继发原因导致的膜性病变；有卡托普利、苯妥英钠、金盐等药物史及近期服用激素、环磷酰胺等药物患者。

1.2 病例资料 78例IMN患者按照数字对照法分成观察组和对照组，其中观察组40例，男22例，女18例；年龄34～63岁，平均(52.7±3.4)岁；病程9个月～5年，平均(3.0±1.2)年。对照组38例，男19例，女19例；年龄32～60岁，平均(51.24±3.2)岁；病程7个月～6年，平均(3.1±1.4)年。两组患者年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有均衡性。

1.3 治疗方法 全部患者入院后均给予血管紧张素转换酶抑制剂和(或)降脂药物或利尿剂等基础治疗。

1.3.1 对照组 给予醋酸泼尼松片治疗，剂量为40～60 mg/d(最大量不超过60 mg/d)，1次/d，晨起口服，连续12周后逐渐减量至维持剂量15 mg/d，连续12个月。对合并糖尿病、结核病或耐糖量异常患者，建议减低泼尼松剂量过半。

1.3.2 观察组 采用泼尼松+环磷酰胺治疗方案，分别于1、3和5个月前3 d给予泼尼松0.5 g连续冲击治疗，后改为泼尼松0.5 mg/d口服27 d，第2、4和6个月停用泼尼松，改为环磷酰胺0.75 g/m2冲击治疗1次。

1.4 评价指标 于治疗前和治疗后6个月，检测两组患者肝肾Scr、血清白蛋白、尿蛋白定量等生化指标变化，并评价临床疗效。

1.5 疗效评定标准 完全缓解(CR)：症状、体征完全消失，尿蛋白定量＜0.4 g/d，血清白蛋白＞35 g/L，24 h尿蛋白定量减少＞40%；部分缓解(PR)：24 h尿蛋白定量减少＞40%，肾功能趋于稳定；无效(NR)：24 h尿蛋白定量＞3.5 g/L，或血清白蛋白＜30 g/L，或肾功能恶化。

1.6 统计学方法 采用SPSS 15.0统计软件处理，对涉及定量数据采用(±s)表示，组间比较采用t检验；涉及计数资料采用百分比(%)表示，卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后生化指标比较(表1) 观察组治疗前后Scr对比差异无统计学意义(P＞0.05)，对照组治疗后Scr水平明显高于治疗前，前后差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗后血清白蛋白水平均较治疗前上升(P＜0.05)，24 h尿蛋白定量较治疗前下降(P＜0.05)，对比差异均具有统计学意义。不过，观察组血清白蛋白、24 h尿蛋白定量改善效果优于对照组(P＜0.05)，对比差异有统计学意义。

表1 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

表1 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

观察组对照组组别 阶段 Scr/(μmol·L-1) 血清白蛋白/(g·L-1) 24 h尿蛋白定量/(g·24 h-1)治疗前 70.25±13.22 23.12±2.4 11.05±1.25治疗后 71.33±11.23 36.18±3.23*# 2.19±1.1*#治疗前 72.37±13.40 23.17±2.2 10.26±1.42治疗后 86.36±22.31* 32.20±2.91* 3.79±1.12*

2.2 两组患者治疗后临床效果比较(表2) 观察组总有效率82.5%，高于对照组的73.7%，对比差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组患者治疗后临床效果比较(n)

2.3 不良反应 观察组出现1例血清ALT升高，1例血清肌酐升高＞50%及1例呕吐，对照组2例低血压，2例血清肌酐升高＞50%，两组不良反应发生率对比差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

3.1 IMN病理机制分析 IMN本质上是体内免疫复合物的沉积，当肾小球基膜过滤功能出现障碍，会随之导致对蛋白等大分子的物质滤过能力下降，造成白蛋白大量渗漏，而当疾病进展为末期时血清白蛋白水平也普遍下降，出现肾病综合征[4]。随着病情继续进展，肾小管、肾间质等均出现受损，终至肾功能衰竭，此为IMN的病理生理基础。实际上，IMN本身具有较高的自发缓解率，但同时也有很高的进展恶化率。因此，目前临床关于IMN的治疗方案一直存在争议，多数学者倾向于差异化处理，即若患者尿蛋白定量较小，未符合肾病范畴时，仅对症治疗即可；若尿蛋白定量超过3.5 g时且出现肾功能损伤，建议积极免疫干预。

3.2 糖皮质激素联合环磷酰胺治疗IMN疗效研究自20世纪80年代起，有国外学者首次采用激素联合氮介交替6个月方案治疗IMN[5]，其疗效后来被多个随机对照试验证实，且10年随访结果仍证明该方案能提高IMN患者预后，其缓解率高达61%。不过由于氮介副反应大的缺陷，国外学者[6]尝试用环磷酰胺替代氮介应用于IMN，发现不仅患者缓解率优于氮介组，而且毒副反应也明显少于后者。2011年，美国KDIGO在IMN治疗指南中推荐环磷酰胺联合糖皮质激素冲击方案作为临床表现为肾病综合征IMN患者的首选方案。

近年来随着对IMN发病机制研究的渗入，特别是M型磷脂酶A2受体、超氧化物歧化酶2、醛糖还原酶等原位抗原的发现，进一步证实IMN本质上是一种自身免疫性足细胞病，这无疑为免疫抑制和糖皮质激素治疗提供了坚实的理论基础[7]。不过，2012年美国KDIGO肾小球疾病临床指南建议对于表现为肾病综合征的IMN患者，初始治疗不单独使用糖皮质激素，可采取糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂。国内也有部分学者对单用激素治疗临床表现为肾病综合征的IMN患者持否定观点，认为单用激素治疗IMN无效[8]。不过本文对照组结果显示治疗后血清白蛋白、24 h尿蛋白定量水平较治疗前出现积极改善，有效率也达到73.7%，与上述观点或论述似有相悖之处，原因或是糖皮质激素使用得当。糖皮质激素初始剂量足够，维持疗程至少8周，部分年轻患者基本上可以在此期间获得不同程度的缓解，从这个角度上说，根据患者个体特点遵医嘱单用糖皮质激素是可行的。不过大剂量泼尼松使用可能造成肌酐异常波动，甚至可能损伤肾功能[9]。本文对照组治疗前后肌酐变化与观察组存在较为明显的差异，与上述推断相符。环磷酰胺具有优良的免疫抑制功效，与激素联用能有效降低尿蛋白，并且还能使肾功能保持在稳定状态。本文结果即显示观察组无论是生化指标，还是临床疗效均优于对照组(P＜0.05)，且不良反应方面与单纯激素用药相当，综合优势更为显著。

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Objective To evaluate the curative effect and safety of cyclophosphamide combined with glucocorticoid in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods78 patients with idiopathic membranous nephropathy were divided into two groups.The patients in observation group were treated with glucocorticoid before cyclosporine while the control group was given glucocorticoid only to evaluate biochemical indexes，curative effect and adverse reactions.Results The improvement of serum albumin and 24 h urinary protein in the observation group was better than that in the control group(P＜0.05)and the difference was statistically significant.The total effective rate of the observation group was 82.5%，higher than that of the control group(73.7%)and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Glucocorticoid combined with cyclophosphamide treatment of idiopathic membranous nephropathy is superior to simple glucocorticoid medication with better prognosis effect

Cyclophosphamide；Glucocorticoid；Idiopathic membranous nephropathy；Curative effect

2017-01-04)

1005-619X(2017)09-0905-03

10.13517/j.cnki.ccm.2017.09.004