急性冠脉综合征患者GRACE评分与氯吡格雷抵抗相关性分析*

朱火兰，杜 洁，潘 硕，刘仲伟，崔倩卫，张 勇，朱舜明，祁 杰

陕西省人民医院 (陕西710068)

△通讯作者

急性冠脉综合征患者GRACE评分与氯吡格雷抵抗相关性分析*

朱火兰，杜 洁，潘 硕，刘仲伟，崔倩卫，张 勇，朱舜明，祁 杰△

陕西省人民医院 (陕西710068)

目的：观察急性冠脉综合征(ACS)患者的全球急性冠状动脉事件注册系统(GRACE) 危险评分与氯吡格雷抵抗的关系。方法：ACS并行经皮冠状动脉介入治疗患者164例，采用GRACE评分软件进行评分及危险分层。所有患者入院后均给于氯吡格雷300 mg负荷，随后抽血应用光比浊法测定血小板(ADP)抑制率。结果：根据GRACE评分分组，三组间年龄、冠脉病变支数、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、糖化血红蛋白(HbA1C)、脂蛋白相关磷脂酶 A2 ( LP-PLA 2 )以及氯吡格雷抵抗发生率存在显著统计学差异。中高危组氯吡格雷抵抗的发生较低危组明显升高(P=0.021)。通过Logistic回归分析，经过年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、冠脉病变支数、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C、LP-PLA2等影响因素校正后，GRACE评分与氯吡格雷抵抗呈正相关(OR=0.638，P=0.011，95%:0.298～0.977)。结论：GRACE评分中危高组氯吡格雷抵抗的发生率显著升高，GRACE评分越高氯吡格雷抵抗发生的概率越大。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是急性冠脉综合征(ACS)重要的治疗手段。PCI后患者应使用阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板聚集治疗12个月[1]。部分患者会对氯吡格雷发生抵抗，出现严重的并发症，如急性支架内血栓形成，最终导致再发心梗或者猝死的发生。全球急性冠状动脉事件注册系统(GRACE) 危险评分针对ACS患者进行危险分层，根据患者的临床特点，评估住院期间、出院后近期及远期的心血管风险。根据最新版美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)发布的新版非 ST 段抬高ACS(NSTE-ACS)患者管理指南，建议应用GRACE评分对所有新入院ACS患者进行评估[2]。本研究就急性冠脉综合征PCI人群中，GRACE危险评分与氯吡格雷抵抗相关性进行观察。

对象与方法

1 研究对象 选取2014年6月至2016年5月在我科行PCI的ACS患者164例，ACS诊断按照2012年中华医学会心血管病学分会发布的最新版“急性冠脉综合征诊断和治疗指南”制定的诊断标准诊断[1]。入选标准：年龄>18岁男性或者非妊娠女性；症状、心电图、心肌损伤标志物符合ACS诊断标准；冠脉造影明确存在一支或多支冠脉狭窄>50%。排除标准：入院前有服用氯吡格雷病史患者；有恶性肿瘤病史；显著肝肾功能损害患者；有大出血倾向患者；检测氯吡格雷抵抗前有使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂患者；严重心脏基础疾病如：瓣膜性心脏病、心肌病等；其他严重疾病：严重贫血、甲状腺功能亢进、自身免疫病、感染等。

2 研究方法 ①一般资料及实验室数据收集：收集患者一般资料：年龄、性别、高血压、高血脂、糖尿病、抽烟、家族史等。实验室资料：甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、糖化血红蛋白(HbA1C)、脂蛋白相关磷脂酶 A2 ( LP-PLA 2 )。冠脉造影所见的冠脉病变程度：冠脉病变的支数。②氯吡格雷抵抗检测：分别用40 μl H2O稀释纤维蛋白原试剂和氯吡格雷试剂；在血栓弹力图仪上依次装载普通杯、巴曲酶杯、二磷酸腺苷杯；取枸橼酸钠抗凝全血标本1 ml混匀激活血液；激活后，吸取10 μl加入巴曲酶杯后，加入360 μl肝素化血样，混匀；凝血过程为30 min，观察纤溶过程延长至1 h。观察结果，血小板抑制率(ADP抑制率)<50%，考虑为氯吡格雷抵抗。③GRACE评分：入院后记录患者的下列指标：年龄、心率、收缩压、血肌酐、心衰分级(Killip)、ST段变化、心肌梗死病史、心肌酶升高水平以及院前心跳骤停史。根据NSTE-ACS-GRACE评分规则进行评分。总分≤108 分为低危组；总分在109～140之间为中危组；总分>140分为高危组。

结 果

1 不同GRACE评分分组患者临床资料比较 见表1。本研究共入选患者164例，平均年龄(51±10.215)岁；男135例，女29例。根据GRACE评分分组：低危组(≤108 分)42例；中危组(109～140分)80例；高危组(>140分)42例。三组间年龄、冠脉病变支数、TC、LDL-C、HbA1C、LP-PLA2以及氯吡格雷抵抗发生率存在统计学差异。

表1 不同GRACE评分分组患者临床资料比较

2 氯吡格雷抵抗Logistic回归分析 见表2。在经过年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、冠脉病变支数、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C、LP-PLA2等影响因素校正后，GRACE评分相当于氯吡格雷抵抗的显著危险因素(P=0.011)。

表2 氯吡格雷抵抗Logistic回归分析

讨 论

GRACE评分为对ACS患者进行危险分层以及预后判断的评估方法，在临床上广泛使用。GRACE评分作为一项前瞻性、多中心的研究，从真实临床病例中提取数据，对相关危险因素进行的评分，可对患者进行准确的危险分层，同时也很好的预测近期心梗以及心源性死亡。从本组结果可见，不同的GRACE分组中年龄、冠脉病变支数、TC、LDL-C、HbA1C、LP-PLA2以及氯吡格雷抵抗发生率存在统计学差异。年龄本身为GRACE加权，年龄越大，GRACE评分越高。中高危组患者中冠脉病变支数明显比低危组增多，病变支数越多，提示冠脉病变越重，与Bekler等[3]的研究结果基本符合。在GRACE评分不同组中，LDL-C具有明显差别，与LDL-C作为一个冠心病公认的危险因素基本符合。本研究发现Hb1AC在不同分组间差异明显，与Liu 等[4]研究一致。

对于ACS并且行PCI患者，抗血小板治疗可显著降低PCI术后心血管事件发生率。但已有研究表明，部分患者对于PCI术后常用抗血小板药物氯吡格雷存在抵抗[5]。在此类患者中，支架内血栓形成、心梗、出血风险增加、心血管死亡也较氯吡格雷不抵抗患者升高。一项大规模前瞻性、观察性研究发现，与非氯吡格雷抵抗组相比，氯吡格雷抵抗组的血栓事件显著增加(3.2%，95%：0.4%～6.7%，P<0.01)[6-7]。氯吡格雷抵抗组剩余血小板活性升高，与支架内血栓形成、心肌梗死和死亡有相关性(HR=2.49，95%:1.4～4.31，P<0.01)[8]。氯吡格雷抵抗的确切机制目前没有完全清楚，主要集中于遗传因素和临床两方面。氯吡格雷抵抗的遗传因素与CYP2C19基因多态性相关。临床上氯吡格雷常见与药物动力学、药物相互作用、炎性水平等方面相关。一些学者认为慢性炎症反应可促使血小板活性增加，更易导致氯吡格雷抵抗的出现[9]。在本研究的氯吡格雷抵抗相关性分析中，除了GRACE评分与氯吡格雷抵抗相关外，还出现总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇与氯吡格雷抵抗正相关，可能与斑块脂质成分增多、斑块易损性增加相关，目前国内鲜有相关方面的研究。

GRACE评分中，评分越高患者院内以及6个月发生再次心梗或者死亡较低中危组升高[3]。再心梗或死亡是否因氯吡格雷抵抗诱发的血栓事件相关，目前国内也鲜有研究观察。从本文结果观察可见GRACE评分高危以及中危组的氯吡格雷抵抗较低危组升高，经过多个影响因素校正后，GRACE评分为氯吡格雷抵抗预测因素。曾有研究发现，GRACE评分越高，其炎性因子水平如C反应蛋白、趋化因子等分泌水平越高，体内的血小板活性及聚集性就越高[10]，有可能因血小板活性增加聚集性增高导致氯吡格雷抵抗的发生。

氯吡格雷抵抗增加急性冠脉综合征PCI术后心血管事件的发生，GRACE评分也明确预测PCI术后的发生风险。GRACE评分作为一个多因素的综合评分，评估其与氯吡格雷抵抗的相关性，有助于临床上在急诊手术前是否决定应用氯吡格雷负荷，预测其有无明显的抵抗风险有一定的意义。因GRACE评分与年龄正相关，老年人药动学与中年人有所差别，氯吡格雷抵抗是否与此相关，本研究未对此进行分组及分析。因本研究为非随机对照，样本量也偏小，仍需更多大样本研究进一步证实。

[1] 中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高急性冠脉综合症诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2012，40 ( 5)：353-357.

[2] Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，etal.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(24)：139-228.

[3] Bekler A，Altun B，Gazi E，etal.Comparison of the GRACE risk score and the TIMI risk index in predicting the extent and severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome[J].Anatol J Cardiol，2015，15(10)：801-806.

[4] Liu XJ，Wan ZF，Zhao N，etal.Adjustment of the GRACE score by HemoglobinA1c enables a more accurate prediction of long-term major adverse cardiac events in acute coronary syndrome without diabetes undergoing percutaneous coronary intervention[J].Cardiovasc Diabetol，2015，14：110.

[5] Sofi F，Marcucci R，Gori AM，etal.Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis[J]. Thromb Haemost，2010，103(4)：841-848.

[6] Tantry USI，Bonello L，Aradi D，etal.Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(24)：2261-2273.

[7] Siller-Matula JMI，Delle-Karth G，Christ G，etal.Dual non-responsiveness to antiplatelet treatment is a stronger predictor of cardiac adverse events than isolated non-responsiveness to clopidogrel or aspirin[J].Int J Cardiol，2013，167(2)：430-435.

[8] Stone GW ，Witzenbichler B ，Weisz Getal.Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study[J].Lancet，2013，382(9892)：614-623.

[9] 阴淑莹，王翠艳，魏芳晶.急性冠脉综合征CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究[J].陕西医学杂志，2016，45(5)：612-614.

[10] 郭 明，张宗辉，杨 杰. 非ST段抬高急性冠脉综合征患者血清超敏C反应蛋白水平与GRACE危险评分的相关性研究[J].中华危重症医学杂志：电子版，2013，6(2)：86-89.

*陕西省卫生科研项目(2016B003)

急性冠脉综合征 氯吡格雷抵抗 @GRACE评分

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.038

(收稿：2017-03-10)