替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗结直肠癌的疗效比较研究

左富义，于 波，聂玉辉

·论著·

替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗结直肠癌的疗效比较研究

左富义*，于 波，聂玉辉

目的比较替吉奥联合奥沙利铂方案(SOX方案)与卡培他滨联合奥沙利铂方案(XELOX方案)对结直肠癌患者术后化疗的效果和安全性。方法选取2008—2013年陆军总医院手术治疗的结直肠癌患者92例为研究对象，采用抽签法，将患者分为治疗组(50例)和对照组(42例)。治疗组、对照组术后分别进行8个周期的SOX方案、XELOX方案化疗。以术后开始化疗为观察起点，采用电话或信函方式随访，以死亡为终点事件，随访截至2016-12-31。记录化疗期间毒副作用(骨髓抑制，消化道反应，心脏及肝、肾毒性反应，周围神经炎，色素沉着)的发生及严重程度。结果随访期间，治疗组复发或转移15例(30.0%)，对照组复发或转移13例(31.0%)，两组复发或转移发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.513，P=0.816)。治疗组、对照组中位生存时间分别为24.2、25.6个月，两组生存曲线比较，差异无统计学意义(χ2=1.005，P=0.601)。两组消化道反应，心脏及肝、肾毒性反应，周围神经炎，色素沉着发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组骨髓抑制，消化道反应，心脏及肝、肾毒性反应，周围神经炎，色素沉着严重程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论结直肠癌患者采用SOX方案化疗可取得与XELOX方案相似的效果，且不增加或加重毒副作用的发生及严重程度，可作为一线结直肠癌备选化疗方案。

结直肠肿瘤；替吉奥；卡培他滨；抗肿瘤联合化疗方案；药物毒性

随着对结直肠癌各种综合治疗手段的改进，以及术后辅助放化疗的开展，结直肠癌患者5年生存率明显改善。目前,奥沙利铂与亚叶酸钙联合氟尿嘧啶(FOLFOX)、卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)方案是结直肠癌患者术后常用的化疗方案，取得较为满意效果。然而，由于5-氟尿嘧啶(5-FU)抗肿瘤持续效应短，毒副作用严重，限制了FOLFOX方案的应用。新型化疗药物替吉奥在胃癌化疗中得到广泛应用，其对结直肠癌患者术后化疗效果报道较少[1]。本研究对应用替吉奥联合奥沙利铂(SOX)方案化疗的结直肠癌患者进行长期随访，评价其有效性和安全性，为改善结直肠癌患者预后提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2008—2013年陆军总医院手术治疗的结直肠癌患者92例为研究对象，其中男59例，女33例；年龄35～71岁，平均年龄(58.3±3.6)岁。纳入标准：(1)术后病理证实为结直肠癌，无远处转移；(2)TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期。未完成全部化疗方案者退出本研究。患者对本研究知情同意，本研究得到陆军总医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 采用抽签法，将患者分为治疗组(50例)和对照组(42例)。治疗组采用SOX方案，术后行8个周期替吉奥(鲁南制药集团股份有限公司，90 mg/m2,第1～14天)联合奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，135 mg/m2，第1天)化疗。对照组采用XELOX方案，术后行8个周期卡培他滨(罗氏制药，1 500 mg/m2,第1～14天)联合奥沙利铂(135 mg/m2，第1天)化疗。

1.2.2 随访 以术后开始化疗为观察起点，采用电话或信函方式随访，以死亡为终点事件，随访截至2016-12-31。记录化疗期间毒副作用(骨髓抑制，消化道反应，心脏及肝、肾毒性反应，周围神经炎，色素沉着)的发生情况，采用WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分级标准评价其严重程度[2]。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者性别、年龄、肿瘤分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者一般情况比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

注：a为χ2值，b为t值，余检验统计量值为Z值

2.2 疗效 患者随访时间6～108个月，平均48.6个月。随访期间，治疗组复发或转移15例(30.0%)，对照组复发或转移13例(31.0%)，两组复发或转移发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.010，P=0.921)。治疗组、对照组中位生存时间分别为24.2、25.6个月，两组生存曲线比较，差异无统计学意义(χ2=1.005，P=0.601，见图1)。

图1 采用不同化疗方案的结直肠癌患者术后生存曲线

Figure1 Postoperative survival curve of the treatment group with SOX chemotherapy versus that of the control group with XELOX chemotherapy among patients with colorectal cancer

2.3 毒副作用 治疗组、对照组患者均发生骨髓抑制，其中治疗组Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制分别有22、15、11、2例，对照组Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制分别有18、15、7、2例，两组骨髓抑制严重程度比较，差异无统计学意义(Z=-0.117，P=0.907)。

治疗组、对照组消化道反应发生率分别为70.0%(35/50)、76.2%(32/42)，两组消化道反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.442，P=0.506)。治疗组Ⅰ～Ⅲ度消化道反应分别有25、8、2例，对照组Ⅰ～Ⅲ度消化道反应分别有22、7、3例，两组消化道反应严重程度比较，差异无统计学意义(Z=-0.313，P=0.754)。

治疗组未发生心脏及肝、肾毒性反应，对照组发生1例Ⅰ度心脏及肝、肾毒性反应，差异无统计学意义(P=0.457)。

治疗组、对照组周围神经炎发生率分别为42.0%(21/50)、31.0%(13/42)，两组周围神经炎发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.196，P=0.274)。治疗组Ⅰ～Ⅳ度周围神经炎分别有16、4、0、1例，对照组Ⅰ～Ⅳ度周围神经炎分别有7、2、2、2例，两组周围神经炎严重程度比较，差异无统计学意义(Z=-1.563，P=0.205)。

治疗组、对照组色素沉着发生率分别为34.0%(17/50)、38.1%(16/42)，两组色素沉着发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.166，P=0.683)。治疗组Ⅰ～Ⅳ度色素沉着分别有12、4、0、1例，对照组Ⅰ～Ⅳ度色素沉着分别有11、3、0、2例，两组色素沉着严重程度比较，差异无统计学意义(Z=-1.223，P=0.873)。

3 讨论

5-FU一直是结直肠癌首选的化疗药物，但因其t1/2(10～20 min)短，与肿瘤细胞的作用时间短，影响了其抗癌的疗效；其参与的多个静脉注射化疗方案(FOLFOX4、6、7等)也不便使用，且毒副作用严重。卡培他滨的出现，改变了以氟尿嘧啶为主体的治疗方案。近年来，替吉奥在结直肠癌的治疗中得到广泛应用，其疗效受到临床认可[1,3]。

卡培他滨是氟尿嘧啶类衍生物，其能以完整的分子形式通过肠黏膜被迅速吸收，在肝内经羧酸酯酶转变成脱氧氟胞苷(5′-DFCR)，再通过胞苷脱氨酶成为脱氧氟尿苷(5′-DFUR)，然后特异性地在肿瘤内由胸苷磷酸化酶激活，成为具有细胞毒作用的5-FU；其在肿瘤部位的药物浓度可明显高于正常组织，因此认为其是特异性的靶向化疗药物；可以模拟静脉持续滴注5-FU，疗效与之亦相似，这种分布形式既可提高药物的抗肿瘤作用，又可减少药物的全身毒副作用[4-5]。多项研究认为，奥沙利铂能提高胸苷磷酸化酶的活性，增强卡培他滨的抗癌效应，目前联合奥沙利铂和卡培他滨的XELOX方案已经作为结直肠癌的标准一线化疗方案，其疗效确切，在Ⅲ期结直肠癌患者中应用的3年无病生存期(DFS)为71%，5年DFS为66%，优于FOLFOX方案[6-7]。

另一种口服化疗药物替加氟在既往肿瘤治疗中有一定地位，但因其毒副作用严重，治疗效果不确切，一度废弃不用。替吉奥的问世改变了这一现状，其是一种组合型口服化疗药物，最早由日本研发上市，在胃癌的治疗中具有重要地位，逐渐作为胃癌化疗的首选一线方案；随着其在肿瘤治疗研究中的深入，1999年替吉奥被批准用于治疗中、晚期结直肠癌[8-10]。

替吉奥是第4代氟尿嘧啶衍生物类复方制剂，由替加氟和两类调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾以1.0∶0.4∶1.0摩尔比组成。其中以替加氟为主体，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用；再加入奥替拉西钾保护胃肠黏膜，减少消化道反应。替加氟是5-FU的前体药物，其口服具有良好的生物利用度，在活体内能转化为5-FU。其在肿瘤组织内维持较高浓度，化疗指数是5-FU的两倍，毒性仅为5-FU的1/7～1/4。吉美嘧啶能够抑制从替加氟释放出来的5-FU在二氢嘧啶脱氢酶作用下的分解代谢，有助于长时间保持血液和肿瘤组织中5-FU的有效浓度，从而取得与5-FU持续静脉滴注类似的疗效。奥替拉西钾口服给药后，能够在胃肠道内选择性作用于乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断5-FU的磷酸化，且奥替拉西钾在胃肠组织中具有较高的分布浓度，从而影响5-FU在胃肠道的分布。因此降低了5-FU的毒副作用[11-12]。临床研究表明，替吉奥单药治疗结直肠癌的总有效率达36.5%，在日本已作为胃肠道肿瘤的一线药物广泛运用于临床[13]。

在SOX方案对大肠癌化疗效果的临床试验中，其总有效率为54%，中位DFS为8.5个月，中位生存时间为27.2个月[14]。本研究显示，采用SOX方案化疗的结直肠癌患者中位生存时间为24.2个月，与既往研究结果[15]相近；同时，采用SOX方案与XELOX方案化疗的结直肠癌患者复发或转移发生率、生存曲线比较并无差异，具有相似的化疗效果，与其他研究结论[16-18]一致。另外，本研究显示，采用SOX方案化疗的结直肠癌患者并不增加骨髓抑制，消化道反应，心脏及肝、肾毒性反应，周围神经炎，色素沉着等毒副作用发生率或加重其严重程度，患者耐受良好。该结论与替吉奥、卡培他滨的最终活性药物成分有关，均是在肿瘤细胞内及其周围产生大量5-FU，直接导致持续的杀伤肿瘤细胞效应，同时，由于肿瘤细胞内浓度大于外周血成分，其全身毒副作用减轻[19-20]。

综上所述，结直肠癌患者采用SOX方案化疗可取得与XELOX方案相似的效果，且不增加或加重毒副作用的发生及严重程度，可作为一线结直肠癌备选化疗方案。由于本研究收集的患者较少，有待多中心收集病例，进一步证实SOX方案在结直肠癌术后化疗中的可行性。

作者贡献：左富义进行文章的构思与设计、统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文并修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；左富义、于波进行研究的实施与可行性分析；聂玉辉进行数据收集、整理。

本文无利益冲突。

[1]刘丹,彭梅.替吉奥单药治疗晚期结直肠癌疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2012,21(30):3344-3345.DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2012.30.018.

LIU D,PENG M.Effect of S-1 in the treatment of advanced colorectal cancer[J].Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,2012,21(30):3344-3345.DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2012.30.018.

[2]马金丽.改良DCF方案治疗晚期胃癌的疗效及毒副作用观察[J].中国全科医学，2011,14(26)：3030-3032.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2011.26.031.

MA J L.Efficacy and toxicity of modified DCF regimen in treatment of patients with advanced gastric cancer[J].Chinese General Practice，2011,14(26)：3030-3032.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2011.26.031.

[3]龙皆然,何建萍,朱文彦,等.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的临床观察[J].华西医学,2012,27(5):693-696.

LONG J R,HE J P,ZHU W Y,et al.Clinical observation of treatment for advanced colorectal cancer with S-1 plus oxaliplatin[J].West China Medical Journal,2012,27(5):693-696.

[4]张煜,李鸿雁,马力文.Ⅲb及Ⅲc期结肠癌辅助化疗后行卡培他滨巩固化疗的临床研究[J].癌症进展,2012,10(4):377-380.DOI：10.3969/j.issn.1672-1535.2012.04.014.

ZHANG Y,LI H Y,MA L W.Clinical research of stage Ⅲb and Ⅲc colon cancer treating with capecitabine as consolidation chemotherapy after adjuvant chemotherapy[J].Oncology Progress,2012,10(4):377-380.DOI：10.3969/j.issn.1672-1535.2012.04.014.

[5]沈飞,茅力平,孙雅君.XELOX方案对老年结肠癌患者术后辅助化疗耐受性的分析[J].医学理论与实践,2011,24(12):1392-1394.DOI：10.3969/j.issn.1001-7585.2011.12.012.

SHEN F,MAO L P,SUN Y J.The tolerance of XELOX in elderly colon cancer patients to adjuvant chemotherapy[J].The Journal of Medical Theory and Practice,2011,24(12):1392-1394.DOI：10.3969/j.issn.1001-7585.2011.12.012.

[6]杜剑平,胡冰,陈曼萍,等.XELOX替代OFL完成12例胃结肠癌化疗报道[J].肿瘤基础与临床,2008,21(5):415-416.DOI：10.3969/j.issn.1673-5412.2008.05.017.

DU J P,HU B,CHEN M P,et al.XELOX is safe and effective chemotherapy replacing OFL in the treatment of advanced gastric cancer or colon carcinoma patients[J].Journal of Basic and Clinical Oncology,2008,21(5):415-416.DOI：10.3969/j.issn.1673-5412.2008.05.017.

[7]王运红.卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期结肠癌的疗效观察[J].海南医学院学报,2011,17(4):506-510.

WANG Y H.Efficacy of combination treatment for capecitabine and oxaliplatin on advanced colorectal cancer[J].Journal of Hainan Medical University,2011,17(4):506-510.

[8]王艳,宋萍,吕洪博.卡培他滨治疗70岁以上老年中晚期消化道癌42例[J].中国当代医药,2010,17(8):40-41.DOI：10.3969/j.issn.1674-4721.2010.08.026.

WANG Y,SONG P,LYU H B.Effect of capecitabine in the treatment of 42 patients over 70 years old with advanced digestive tract cancer[J].China Modern Medicine，2010,17(8):40-41.DOI：10.3969/j.issn.1674-4721.2010.08.026.

[9]俞淑花,郝云霞.替吉奥联合奥沙利铂治疗36例晚期大肠癌的临床观察[J].安徽医药,2012,16(9):1344-1345.

YU S H,HAO Y X.Clinical observation of s-1 combined with oxaliplatin in the treatment of 36 patients with advanced colorectal cancer[J].Anhui Medical and Pharmaceutical Journal,2012,16(9):1344-1345.

[10]李冬云,黄昌杰,王湘萍,等.替吉奥联合奥沙利铂治疗复发、转移性大肠癌的临床观察[J].中国癌症防治杂志,2011,3(4):325-327.DOI：10.3969/j.issn.1674-5671.2011.04.17.

LI D Y,HUANG C J,WANG X P,et al.Clinical observation of S-1 combined with oxaliplatin in the treatment of recurrent or metastatic colorectal cancer[J].Chinese Journal of Oncology Prevention and Treatment,2011,3(4):325-327.DOI：10.3969/j.issn.1674-5671.2011.04.17.

[11]郭颖英,方伟虹,谢淑萍.替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌疗效观察[J].浙江中医药大学学报,2011,34(5):783.DOI：10.3969/j.issn.1005-5509.2010.05.098.

GUO Y Y,FANG W H,XIE S P.The clinical observation of S-1 combined with oxaliplatin in treatment of advanced gastric cancer[J].Journal of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine,2011,34(5):783.DOI：10.3969/j.issn.1005-5509.2010.05.098.

[12]刘伟先,赵靓,刘晶,等.替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效观察[J].实用临床医药杂志,2010,14(24):54-55.DOI：10.3969/j.issn.1672-2353.2010.24.027.

LIU W X,ZHAO L,LIU J,et al.Clinical observation of S-1 combined with oxaliplatin in the treatment of advanced colorectal cancer[J].Journal of Clinical Medicine in Practice,2010,14(24):54-55.DOI：10.3969/j.issn.1672-2353.2010.24.027.

[13]钟春生.替吉奥联合奥沙利铂治疗消化道肿瘤的临床研究[J].实用临床医药杂志,2011,15(21):115,121.DOI：10.3969/j.issn.1672-2353.2011.21.047.

ZHONG C S.Clinical study of S-1 combined with oxaliplatin in the treatment of digestive tract tumor[J].Journal of Clinical Medicine in Practice,2011,15(21):115,121.DOI：10.3969/j.issn.1672-2353.2011.21.047.

[14]李岚.替吉奥治疗晚期胃癌临床观察[J].肿瘤基础与临床,2012,25(1):24-25.DOI：10.3969/j.issn.1673-5412.2012.01.008.

LI L.The clinical observation of S-1 capsule in the treatment of advanced gastric cancer[J].Journal of Basic and Clinical Oncology,2012,25(1):24-25.DOI：10.3969/j.issn.1673-5412.2012.01.008.

[15]王琳,秦叔逵.新药在大肠癌辅助化疗中的应用[J].中国肿瘤临床,2007,34(6):357-360.DOI：10.3969/j.issn.1000-8179.2007.06.018.

WANG L,QIN S K.The application of new drugs in adjuvant chemotherapy for colorectal carcinoma[J].Chinese Journal of Clinical Oncology,2007,34(6):357-360.DOI：10.3969/j.issn.1000-8179.2007.06.018.

[16]ZANG D Y,LEE B H,PARK H C,et al.Phase Ⅱ study with oxaliplatin and S-1 for patients with metastatic colorectal cancer[J].Ann Oncol,2009,20(5):892-896.DOI:10.1093/annonc/mdn721.

[17]DOI Y,OKADA T,MATSUMOTO H,et al.Combination therapy of metronomic S-1 dosing with oxaliplatin-containing polyethylene glycol-coated liposome improves antitumor activity in a murine colorectal tumor model[J].Cancer Sci,2010,101(11):2470-2475.DOI:10.1111/j.1349-7006.2010.01678.x.

[18]HONG J,HAN S W,HAM H S,et al.Phase Ⅱ study of biweekly S-1 and oxaliplatin combination chemotherapy in metastatic colorectal cancer and pharmacogenetic analysis[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(6):1323-1331.DOI:10.1007/s00280-010-1425-7.

[19]RUDHOLM T,WALLIN B,THEODORSSON E,et al.Release of regulatory gut peptides somatostatin,neurotensin and vasoactive intestinal peptide by acid and hyperosmolal solutions in the intestine in conscious rats[J].Regul Pept,2009,152(1/2/3):8-12.DOI:10.1016/j.regpep.2008.10.002.

[20]MURO K，BOKU N，SHIMADA Y，et al.Irinotecan plus S-1(IRIS) versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan(FOLFIRI) as second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer:a randomized phase 2/3 non-inferiority study(FIRIS study)[J].Lancet Oncol，2010，11(9):853-860.DOI:10.1016/S1470-2045(10)70181-9.

ClinicalEfficacyofPostoperativeChemotherapyofSOXversusXELOXinTreatingColorectalCancer

ZUOFu-yi*,YUBo,NIEYu-hui

GeneralSurgeryCenterofPLA，GeneralHospitalofPLA,Beijing100700,China

*Correspondingauthor：ZUOFu-yi,Associatechiefphysician；E-mail：zfypf@163.com

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and side effects of postoperative chemotherapy of S-1 combined with oxaliplatin(SOX) with those of capecitabine combined with oxaliplatin(XELOX) in the treatment of colorectal cancer.MethodsA total of 92 patients with colorectal cancer treated in the General Hospital of PLA from 2008 to 2013 were selected and divided into the treatment group(50 cases) receiving postoperative 8 cycles of SOX chemotherapy and control group(42 cases) receiving postoperative 8 cycles of XELOX chemotherapy by drawing lot.The follow-up was carried out from starting chemotherapy to December 31st,2016 with death as the end event by regular telephone or correspondence.The occurrence and severity of side effects(myelosuppression,digestive tract reactions,toxicity in heart,liver and kidney,peripheral neuritis,hyperpigmentation) during chemotherapy were recorded.ResultsDuring the follow-up period,the recurrence or metastasis rate in the treatment group was similar to that in the control group〔30.0%(15/50) vs. 31.0%(13/42)〕(χ2=2.513,P=0.816).The median survival time in the treatment group and the control group was 24.2 and 25.6 months respectively,and there was no significant difference between the two groups in the survival curve(χ2=1.005,P=0.601).There were no significant differences in the incidence of digestive tract reactions,toxicity in heart,liver and kidney,peripheral neuritis and pigmentation between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences in the severity were found between the groups in the severity of bone marrow suppression,digestive tract reactions,toxicity in heart,liver and kidney,peripheral neuritis,and pigmentation(P>0.05).ConclusionFor colorectal cancer patients,SOX chemotherapy can achieve similar effects as the XELOX chemotherapy does,without increasing or aggravating the incidence and severity of toxic and side effects,so it can be used as an alternative first-line chemotherapy for colorectal cancer.

Colorectal neoplasms；S-1;Capecitabine;Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Drug toxicity

R 735.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.039

2017-02-15；

2017-07-21)

(本文编辑：吴立波)

吴阶平医学基金会专项医学基金资助项目(A0223)

100700北京市，陆军总医院全军普通外科中心

*通信作者：左富义,副主任医师；E-mail：zfypf@163.com

左富义，于波，聂玉辉.替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗结直肠癌的疗效比较研究[J].中国全科医学，2017，20(29)：3612-3616.[www.chinagp.net]

ZUO F Y,YU B,NIE Y H.Clinical efficacy of postoperative chemotherapy of SOX versus XELOX in treating colorectal cancer[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3612-3616.