血脂泰分散片大鼠急性毒性试验研究

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1.广州一品红制药有限公司，广东 广州 510760；2.湖北省药物安全性评价中心，湖北 武汉 430000；3.长沙创新中药现代化研究所，湖南 长沙 410006

血脂泰分散片大鼠急性毒性试验研究

周翠兰1陈奇有2李继洪2彭源贵3黄大森1张广明1*

1.广州一品红制药有限公司，广东 广州 510760；2.湖北省药物安全性评价中心，湖北 武汉 430000；3.长沙创新中药现代化研究所，湖南 长沙 410006

目的考察血脂泰分散片单次经口给药对大鼠急性毒性作用，初步揭示其可能的毒性作用靶器官，为后续毒性试验和临床试验的剂量设计提供参考信息。方法40只大鼠随机分为给药组和溶媒对照组，各20只，雌雄各半。采用最大耐受量法，以0.5 %羧甲基纤维素钠为溶媒，按照5000mg/kg灌胃给药1次。给药当天连续观察6 h，记录2次，以后每天观察记录1次，连续观察14d。观察指标包括大鼠体征、体质量、食量和饮水量及组织切片。结果给药组雄鼠在给药后1、3、5 d体质量明显低于溶媒对照组(P<0.05)，给药后1、3、5、7 d体质量增加值明显低于溶媒对照组(P<0.05)。给药组雄鼠和雌鼠给药后1 d进食量明显低于溶媒对照组(P<0.05)，其他指标给药组与溶媒对照组差异无统计学意义(P>0.05)。结论大鼠单次经口给予血脂泰分散片，最大耐受量大于5000 mg/kg,毒性反应表现为抑制体质量增加。

血脂泰分散片；大鼠；急性毒性

血脂泰分散片为中药5类新药，是从中药虎杖中提取有效部位，再加以适量的辅料研制而成的分散片，其主要成分为虎杖苷、白藜芦醇、大黄素[1,3]。具有祛痰、化瘀、降浊的功效，临床用于痰瘀互阻型高脂血症的治疗[2-3]。依据《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》及相关文献报道[4-7]，在前期药效学研究的基础上，对血脂泰分散片进行急性毒性实验，观察动物接受过量供试品所产生的急性中毒反应，初步揭示其可能的毒性作用靶器官，为后续毒性实验和临床试验的剂量设计提供参考信息。

1 实验材料

1.1 受试药物 血脂泰分散片 (长沙创新中药现代化研究所,规格：0.2 mg，批号：081108，含量：虎杖苷74.62 %、白藜芦醇2.1%、大黄素4.9 %)，密封避光保存。

1.2 实验动物 SPF级Wistar大鼠，雌雄各20只，年龄6～9周，体质量♀：122～146 g，♂：138～150 g，动物来源于湖北省实验动物中心[生产许可证号：SCSK(鄂)2008-0005，使用许可证号：SYXK(鄂)2004-0023]。实验动物检疫时间为5d。饲养于屏障环境动物房，光照12 h明、12 h暗交替，室温20～23 ℃，相对湿度41%～67 %。光照强度、压差等环境条件符合SPF级实验动物环境条件。雌雄动物分笼饲养，每笼1只。

2 实验方法

2.1 动物分组 40只大鼠按照相应的动物分组标准操作规格(SOP)，随机分为2组，即给药组和溶媒对照组，每组20只，雌雄各半。

2.2 给药方法 采用最大耐受量法，实验动物禁食12h，饮水自由。试验时，用羧甲基纤维素钠配制受试药物浓度为250 mg/mL,按照20 mL/kg灌胃给药1次。受试药物密封避光保存临用前避光配制。

2.3 观察指标 给药当天连续观察6h，记录2次，以后每天观察记录1次，连续观察14d。观察指标包括毛色、眼睛、呼吸、分泌物、排泄物、自主和中枢神经系统行为表现，以及动物的死亡数目和死亡时间。详细记录每只动物出现毒性反应的症状及开始和消失的时间；记录给药前后1、3、5、7和14d动物的体质量、进食量和饮水量。所有动物包括死亡或处死的动物均进行尸检，记录病变情况。若有肉眼可见变化时则进行病理组织学检查。

3 结果

单次进口给予血脂泰分散片5000 mg/kg，试验期间无动物死亡；大鼠毛色、眼睛、呼吸、分泌物、自主和中枢神经系统行为表现均未见异常，动物无中毒表现。给药组雄鼠在给药后1、3和5 d体质量明显低于对照组，给药后1、3、5和7 d体质量增加值明显低于对照组，给药后7 d和14 d与对照组比较均无明显差异(P>0.05)；给药组雌鼠体质量与对照组比较均无明显差异(P>0.05)。见表1。给药组雄鼠和雌鼠给药后1 d进食量明显低于对照组，3、5、7和14 d与对照组比较均无明显差异；给药组雄鼠和雌鼠饮水量与对照组比较均无明显差异(P>0.05)。见表2。试验最终处死动物肉眼观察全身组织未见明显病变。

组别动物数/只性别给药后不用时间的体质量0d1d3d5d7d14d对照组10♀实测值136±5141±7150±8162±8169±8197±10增加值0±010±620±631±639±667±910♂实测值144±4162±5181±6197±6213±7282±8增加值0±018±337±553±669±5138±8给药组10♀实测值131±5136±5152±7161±8170±9204±14增加值0±05±8 21±10 30±11 40±11 73±1610♂实测值144±4152±7∗ 175±5∗ 190±5∗209±7283±8增加值0±0 7±4∗∗ 30±4∗ 46±3∗65±4138±6

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.001。

组别动物数/只性别0d1d3d5d7d14d对照组10♀摄食量/g/100g141±14177±17148±10130±12112±10100±11饮水量/mL/100g59±933±639±1330±7 26±1224±710♂摄食量/g/100g165±16184±11152±05140±10131±09107±04饮水量/mL/100g51±2032±330±626±520±421±4给药组10♀摄食量/g/100g149±15108±14∗151±10132±05114±06107±07饮水量/mL/100g58±1040±1838±830±423±425±810♂摄食量/g/100g208±140112±12∗∗152±07142±09132±06110±11饮水量/mL/100g52±1731±536±929±719±320±4

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.001。

4 讨论

血脂泰分散片为虎杖药材提取有效部位而制成的分散片，主要成分为芪类及蒽醌类化合物，含虎杖苷、白藜芦醇、大黄素[8,11-12]，其主要成分均具有良好的生物活性。有研究显示[8-9]，虎杖药材含有多种有效成分，如蒽醌类、黄酮类、芪类、酚类等化合物，具有多种药理作用，包括抗炎、抗病毒、抗菌、调血脂、抗血栓、抗氧化、抗肿瘤等 。其广泛的药理活性，且资源量大易获得，极具开发价值和临床应用前景。通过开展动物试验进行药理毒理研究，有利于推动产品开发，为临床研究提供参考依据。

根据前期预实验结果，采用最大耐受量5000mg/kg大鼠单次灌胃给药，给药当天连续观察6h，以后每天观察1次，连续观察14d。观察指标包括体征、体质量、食量和饮水量及组织切片。结果表明，该药最大耐受量对大鼠体质量有抑制作用，其他指标均未有明显变化，实验动物未出现死亡，试验最终处死动物肉眼观察全身组织未见明显病变。血脂泰分散片急性毒性实验结果表明，大鼠单次经口给予血脂泰分散片，最大耐受量大于5000mg/kg,毒性反应表现为抑制体质量增加，说明该药临床使用安全范围较大，毒副作用较小。

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StudyonAcuteToxicityofXuezhitaiDispersibleTabletsonRats

ZHOU Cuilan1CHEN Qiyou2LI Jihong2PENG Yuangui3HUANG Dasen1ZHANG Guangming1*

1. Guangzhou Yipinhong pharmaceutical Co.,LTD, Guangzhou 510760,China；2. Hubei Province Drug Safety Evaluation Center, Wuhan 430000,China；3.Changsha Institute of Innovation in Traditional Chinese Medicine, Changsha 410006,China

ObjectiveTo investigate the acute toxicity to rats of a oral single-dose of Xuezhitai dispersible tablets, reveal the potential toxicity target organs preliminaryly, and provide references for the dose-design of subsequent toxicity tests and clinical trials.Methods40 rats were randomly divided into the test group and the vehicle control group,20 rats in each group male and female half. Use the maximum tolerance method, the solvent is 0.5 % carboxymethyl cellulose sodium, 5000 mg/kg a time by intragastric administration. Give a continuous observation of 6 h and 2 records on the first day of administration, then observe 1 time daily for 14 days. The indicators include rats' physical characteristics, body weight, food intake and water intake and tissue biopsies.ResultsThe weights of male rats in test group are significantly lower than the control group (P< 0.05) on d1,d3,d5 post-dose. And weight gains are also significantly lower than the control group(P<0.05). Food-intakes are significantly lower than the control group(P<0.05)on the second day of dosing. Other indicators are no significant different(P>0.05).ConclusionThe maximum tolerance is greater than 5000 mg/kg and the toxicity is shown to inhibit weight gain of a oral single-dose of Xuezhitai dispersible tablets.

Xuezhitai Dispersible Tablets; Rat; Acute Toxicity

R258.5

A

1007-8517(2017)19-0024-03

2017-08-16 编辑：邓佳丽)

广东省重大科技专项(NO：2012A080204008)；广州市重大科技专项(NO：201300000044)。

周翠兰(1978-)，女，汉族，硕士研究生，工程师，研究方向为新药开发。E-mail：air1022@126.com

张广明(1966-)，男，汉族，博士研究生，高级工程师，研究方向为新药开发。E-mail：gmzhang2005@163.com