详解各类地方性肾病

2017-10-30

保健文汇 2017年1期

详解各类地方性肾病

慢性肾脏病（CKD）是临床上常见疾病，亦是导致全球发病率和死亡率的重要原因。过去20年，中低等收入国家CKD发病率急剧上升，CKD流行率已超过高等收入国家流行率；且发病年龄更为年轻、病情更为严重，通常并非由传统危险因素（如糖尿病和高血压）所致，相当大比例的CKD病因不明，被称为病因不明的慢性肾脏疾病（CKDu）。

已知的全球流行性CKDu包括：巴尔干地方性肾病（BEN），日本痛痛病（Itai-Itai Disease），中美洲肾病（MeN）和斯里兰卡CKDu（图1）。此外，印度，埃及和突尼斯也出现CKDu。本文就多种地方性肾病进行了介绍。

图1 CKDu高发地区分布图

痛痛病

20世纪初期，日本一重金属污染区（包括镉[Cd]）人群出现骨痛、肌肉无力和肾衰竭；1968年，日本卫生部将慢性Cd暴露导致的疾病命名为“痛痛病”。Cd的消除半衰期为10-30年，可在肾脏积聚。骨痛、蹒跚步态、骨软化和不可逆性近端肾小管功能障碍可导致严重性、致残性疾病。

Cd暴露主要源于受污染的食物、吸烟或职业暴露。尿β2微球蛋白可作为早期识别Cd肾毒性的有效筛选工具，肾替代治疗是治疗Cd相关性肾病的主要方法。病理学特点：间质纤维化，肾小管萎缩，肾小球缺血。

BEN

20世纪50年代首次在多瑙河沿岸发现，临床表现包括肾小管蛋白尿、集合功能受损和肾小球滤过率（GFR）降低；其他特征包括肾小管性酸中毒、尿糖和无菌性脓尿。高血压出现较晚，水肿较罕见。肾活检显示间质性纤维化伴肾小管萎缩，高达50%的患者伴有尿路上皮癌。

中美洲肾病

流行病学

中美洲肾病（MeN）是尼加拉瓜和萨尔瓦多低海拔地区发病率和死亡率的主要原因。据报道，尼加拉瓜CKD死亡率增加近3倍，萨尔瓦多死亡率增加近7倍，多数患者无传统危险因素，患病率与职业相关，年轻男性农场工人高发。甘蔗种植区工人发病率最高，其他职业群体如港口工人、矿工、棉花种植工人和建筑工人也较为多见。

临床表现

排尿困难、尿频、尿急、寒战，白细胞尿（但尿培养阳性较为少见），常误诊为尿路感染。常用治疗药为氨基糖苷类药物。组织病理学特点：间质纤维化，肾小管萎缩，肾小球硬化（BP正常），慢性肾小球缺血，小血管病变。

病因

热应激：MeN的病因有多种（图2），研究表明，高热、缺水在MeN发病中具有重要作用。可能的机制为：高热、脱水导致尿渗透压增加，激活醛糖还原酶，将葡萄糖转化为果糖，果糖在近端小管中经果糖激酶代谢为尿酸、氧化剂和炎症介质，最终导致肾小管损伤。甘蔗种植区工人使用甘蔗，富含果糖，可加重病情进展。

图2 CKDu多因素病因；ESRF：终末期肾衰竭

农业化学品：研究显示，2-4-二氯苯氧基乙酸（2,4-D）是尼加拉瓜使用最广泛除草剂，与AKI显著相关。草甘膦在斯里兰卡和萨尔瓦多地区广泛使用，可引起肾损伤。长期暴露于高浓度农药的患者，可导致不可逆性肾损伤。

重金属：镉、铀、砷、铅是公认的肾毒性元素，MeN受累地区水和土壤受重金属污染，可导致人体负荷过重，进而引起重金属肾毒性。

传染病：钩端螺旋体病是农场工人常见疾病，钩端螺旋体引起的AKI是非少尿型肾损伤，伴有肾小管功能障碍，GFR降低。肾组织学显示急性间质性肾炎伴肾小管坏死。

斯里兰卡CKDu

斯里兰卡CKDu指：尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g，糖化血红蛋白正常（HbA1c ＜ 6.5%），血压＜ 160/90 mmHg（或使用降压药＜ 140/90 mmHg），无肾脏病或蛇咬伤史。

20世纪90年代初期首次发现，男性患病率为13%，女性为17%。早期CKDu患者，大部分无症状，可出现复发性排尿困难伴背痛和无菌尿。晚期表现有贫血、高血压和水肿。

CKDu早期尿肾小管标记物如α1-微球蛋白和NGAL升高，随着疾病进展不断升高。尿肾损伤分子-1（KIM-1）也可作为早期标志物。病理学特点：间质性纤维化，肾小管萎缩，肾小球硬化（55%有高血压），肾小球塌陷，中度血管病变。

病因

遗传易感性：家族史与CKDu显著相关，外显子测序显示KCNA10基因罕见变异可能与疾病发生有关。

水污染：饮用浅井水可增加CKDu风险，饮用泉水的居民患病率较低。农场工作＞ 6 h/d、日晒、饮水＜3L水和疟疾病史是斯里兰卡CKDu的危险因素。饮用预处理水可有效预防。

农业化学品：农药暴露与CKDu显著相关，研究显示，地方性CKDu患者尿草甘膦和重金属排泄较高，草甘膦可能是导致发病的原因。

重金属：尿镉和CKD呈剂量相关性，砷污染与蛋白尿相关，地下水高钙可增加砷毒性。

传染病：赭曲霉毒素A是已知的可引起间质性纤维化的霉菌毒素，研究发现，CKDu患者尿赭曲霉毒素A水平升高。此外，传统药物（马兜铃属）的使用、钩端螺旋体病、汉坦病毒也与CKDu相关。

印度CKDu

印度CKD患者的主要病因为糖尿病（31%），但CKDu也占有较大比例（16%）。年轻、社会经济地位低的人较为多见，无性别差异。与斯里兰卡CKDu和MeN相同，患者早期无症状，无高血压或轻度高血压，轻度或无蛋白尿。组织学检查显示间质纤维化、肾小管萎缩、不同程度的淋巴细胞炎、肾小球正常。印度CKDu可能具有遗传性，外源性代谢酶多态性与eGFR降低相关。