恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效及其对血清甲状腺素水平影响初步研究

黄金龙

恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效及其对血清甲状腺素水平影响初步研究

黄金龙

目的观察恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效及其对血清甲状腺素水平的影响。方法在76例乙型肝炎肝硬化患者，给予基础治疗和应用恩替卡韦抗病毒治疗，观察1年。采用美国强生公司提供的试剂检测血清甲状腺素。结果在治疗后6 m和12 m，76例肝硬化患者血清总胆红素水平分别为（25.1±12.4）μmol/L和（21.3±9.8）μmol/L，谷丙转氨酶分别为（31.0±16.8）U/L 和（30.4±15.8）U/L，谷草转氨酶分别为（75.4±15.6）U/L 和（51.2±5.2）U/L，均低于治疗前水平（P＜0.05）；血清白蛋白分别为（38.3±6.3）g/L和（37.6±5.4）g/L，高于治疗前水平（P＜0.05）；无HBeAg转阴者，血清HBV DNA转阴率分别为85.5%和94.7%；血清三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素（FT4）水平与治疗前比，无显著变化（P＞0.05）。结论经恩替卡韦治疗后，乙型肝炎肝硬化患者肝功能得到明显改善，而未见明显并发症，也未见对甲状腺激素有任何影响。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韦；甲状腺素

每年大量慢性乙型肝炎患者发展为乙型肝炎肝硬化[1，2]。影响乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的主要因子之一是血清HBV 载量[3，4]。通过抗病毒治疗，抑制 HBV 复制[5，6]，能降低肝组织炎症和坏死，改善肝功能[7]。恩替卡韦（entecavir，ETV）是慢性乙型肝炎诊疗指南推荐的一线药物，属于核苷类抗病毒药物[8]。我们观察了恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年8月～2016年10月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者76例，男性39例，女性37例；平均年龄41.9±12.7岁。诊断符合2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[9]。HBeAg阳性47例。Child-Pugh评分A级6例、Child-Pugh B级60例、Child-Pugh C级10例。纳入未使用过核苷酸类药物治疗者。排除标准：精神病、有明显心脑血管疾病、遗传性肝病患者。受试者及其家属签署知情同意书，依据《渥太华工作组关于临床试验注册的声明》的相关原则充分保障受试者的治疗安全，对患者诊疗记录保密，保护受试者的隐私权。

1.2 治疗方法 76例乙型肝炎肝硬化患者在基础治疗的基础上，给予恩替卡韦0.5 mg口服，1次/d，观察1年。

1.3 观察指标 采用ELISA法检测血清HBV标记物（上海科华生物技术公司）；使用HCC-8622全自动生化分析仪检测外周血生化指标（武汉欣德昇医疗器械有限公司）；使用西门子ADVIA CENTAUR XP全自动化学发光免疫分析仪检测血清三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH，美国强生公司）；采用终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评估终末期肝病患者肝功能损伤严重程度，其计算公式为：R=0.378 ln[胆红素（mg/dl）]+1.12 ln（INR）+0.95 ln[肌酐（mg/dl）]+0.64（病因：胆汁性或酒精性为0，其他为1），其R值越大，疾病越严重，死亡风险越大。

1.4 统计方法 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以（±s）表示，采用方差分析或者t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05代表差异存在统计学意义。

作者单位：215007江苏省苏州市第五人民医院感染病科

2 结果

2.1 乙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝功能指标的变化情况见表1。

表1 76例肝硬化患者治疗前后肝功能指标（±s）变化比较

表1 76例肝硬化患者治疗前后肝功能指标（±s）变化比较

与治疗前比，①P＜0.05

?

2.2 血清HBeAg和HBV DNA转阴情况 在治疗6个月和1年末，76例患者血清HBV DNA分别转阴65例（85.5%）和72例（94.7%）；无血清HBeAg阴转者。

2.3 血清TH水平变化情况 见表2。

表2 76例患者血清TH水平（±s）变化

表2 76例患者血清TH水平（±s）变化

?

3 讨论

国内导致肝硬化发生的最常见的病因是HBV感染[10]。因此，抑制HBV复制能够有效控制乙型肝炎肝硬化的发生与进展[11，12]。本研究表明，经恩替卡韦治疗1年，患者肝功能指标均低于使用恩替卡韦治疗前，ALB水平升高，与其他同类研究结论一致[13]。已有研究证明，在乙型肝炎肝硬化患者。存在HBV DNA活动性复制者，其病死率高于不存在HBV DNA复制患者[14]。本研究结果表明，经恩替卡韦治疗后患者HBV DNA转阴，Child-pugh评分显著降低。

乙型肝炎肝硬化到失代偿期后容易引发一系列并发症，并可威胁到患者的生命[15]。从本研究结果可以看出，经恩替卡韦治疗后，患者肝功能稳定，无上消化道出血、肝性脑病或慢性肝衰竭发生，也未见不良反应发生。因此，通过应用恩替卡韦对患者进行治疗，能够大大降低甚至避免并发症的发生。

甲状腺激素为与肝脏密切相关的主要激素之一[16]。甲状腺激素结合蛋白主要由肝脏生成和灭活[17]，故可通过测定甲状腺激素水平来判断肝脏的功能。甲状腺激素水平能够反映出慢性肝病患者治疗效果以及预后情况。当肝脏功能受到损伤时，肝细胞的功能发生障碍，降低肝组织5’-脱碘酶活性，甲状腺可发生退变萎缩。此外，T4向T3转化过程受到影响，T4转化为无生物活性的rT3；FT3水平下降，导致机体分泌及代谢紊乱，最终对机体物质和能量代谢产生影响。本组患者在恩替卡韦治疗前后，血清T3、T4、FT3、FT4水平无显著变化，说明恩替卡韦对患者血清甲状腺激素水平的影响很小。

尤为重要的是，本研究表明恩替卡韦在治疗乙型肝炎肝硬化患者改善肝功能指标的同时，并不影响血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平，表明恩替卡韦治疗能够改善乙型肝炎肝硬化患者抗病毒能力和肝功能，而不改变血清甲状腺激素水平，与其他同类研究报道结论相一致。恩替卡韦治疗并不能引起血清HBeAg阴转或血清转换，仍需要进行进一步的研究或多种治疗方法相结合，以提高和巩固抗病毒疗效。

综上所述，经恩替卡韦治疗后，乙型肝炎肝硬化患者各项肝功能指标得到改善，疾病进程得到有效阻止，降低甚至避免并发症的发生，具有良好的临床疗效。

[1]茅益民，尤红，贾继东.乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理.国际消化病杂志，2014，34（2）:138-148.

[2]Walayat S，Ahmed Z，Martin D，et al.Recent advances in vaccination of non-responders to standard dose hepatitis b virus vaccine.World J Hepatol，2015，7（24）:2503-2539.

[3]刘碧霞，张伦理，李小鹏，等.慢性乙型肝炎不规范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗的效果.广东医学，2015，36（8）:1263-1265.

[4]张静.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效分析.中国现代药物应用，2014，8（24）:71-72.

[5]Li PL，Tan HN，Xu DQ，et al.Effect and mechanisms of curdlan sulfate on inhibiting HBV infection and acting as an HB vaccine adjuvant.Carbohydrate Polymers，2014，110:446-455.

[6]段树鹏，朱利红.不同核苷类抗病毒药物用于乙型肝炎肝硬化的对比分析.中国继续医学教育，2015，10（12）:163-164.

[7]Zoutendijk R，Reijnders JG，Zoulim F，et al.Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis b patients with cirrhosis.Gut，2013，62（5）:760-765.

[8]王爱瑶，方静.恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化患者肝脏组织学的影响评价. 现代诊断与治疗，2014，25（22）:5114-5115.

[9]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[10]Rauscher I，Eiber M，Ganter C，et al.Evaluation of t1ρ as a potential MR biomarker for liver cirrhosis:Comparison of hegpthy control subjects and patients with liver cirrhosis.Eur J Radiol，2014，83（6）:900-904.

[11]李磊，刘伟，陈玉涵，等.不同核苷酸类似物抗病毒治疗方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究.北京医学，2014，36（12）:1017-1021.

[12]Arase Y，Kobayashi M，Suzuki F，et al.Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C.Hepatology，2013，57（3）:964-973.

[13]王驭风，夏澍，钱卫，等.核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化患者的疗效分析.实用临床医药杂志，2013，17（14）:43-45.

[14]朱刚剑，苏传真，王健，等.恩替卡韦治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者过程中血清甲状腺激素的变化.实用医学杂志，2013，29（3）:461-463.

[15]Shouval D，Lai CL，Chang TT，et al.Relapse of hepatitis b in HBeAg-negative chronic hepatitis b patients who discontinued successful entecavir treatment:the case for continuous antiviral therapy.J Hepatol，2009，50（2）:289-295.

[16]Wu K，Ding J，Chen C，et al.Hepatic transforming growth factor beta gives rise to tumor-initiating cellsand promotesliver cancer development.Hepatology，2012，56（6）:2255-2267.

[17]Mangerich A，Knutson CG，Parry NM，et al.Infection-induced colitis in mice causes dynamic and tissue-specific changes in stress response and DNA damage leading to colon cancer.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（27）:E1820-E18209.

（收稿：2017-01-20）

（本文编辑：陈宗炳）

Application of entecavir in treatment of patients with hepatitis B-induced liver cirrhosis

Huang Jinlong.Department of Infectious Diseases，Fifth People's Hospital，Suzhou 215007，Jiangsu Province，China

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Entecavi；Thyroid hormone

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.033

黄金龙，男，36岁，副主任医师。主要从事感染性疾病的诊断与治疗学研究 。E-mail:Jinlongh1965@126.com