慢性乙型肝炎患者肝纤维化的危险因素分析*

郝 洁，田小军，段树鹏，宋新文，王宏伟

慢性乙型肝炎患者肝纤维化的危险因素分析*

郝 洁，田小军，段树鹏，宋新文，王宏伟

作者单位：453100河南省卫辉市 新乡医学院第一附属医院医务科（郝洁）；神经内一科（田小军）；感染一科（段树鹏，宋新文，王宏伟）

目的探讨慢性乙型肝炎患者发生显著肝纤维化的危险因素。方法2015年1月～2016年8月我院诊治且行肝穿刺病理学检查的慢性乙型肝炎患者80例，将肝组织病理学纤维化分期≥S2期定义为显著纤维化。采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA，采用酶联免疫吸附法检测HBV标记物，使用全自动生化分析仪检测肝功能，同时检测血常规和凝血功能等指标。结果本组发现显著肝纤维化患者58例（72.50%）；显著纤维化患者血清HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、凝血酶原时间（PT）、红细胞体积分布宽度（RDW）和血小板平均容积（MPV）分别为（9.32±1.20）log10 IU/ml、（49.50±12.48）U/L、（48.91±10.11）U/L、（60.38±21.21）U/L、（15.52±1.28）s、（15.51±2.33）%和（12.20±3.05）fl，显著高于 22 例非显著肝纤维化患者 [分别为（6.49±1.18）log10 IU/ml、（31.29±8.50）U/L、（28.47±6.77）U/L、（26.35±17.49）U/L、（14.10±2.31）s、（13.29±3.20）%和（10.13±3.22）fl，P＜0.05]；显著纤维化患者白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）和血小板计数（PLT） 分别为（5.10±1.73）×109/L、（123.47±12.10）g/L 和（120.76±20.85）×109/L，显著低于非显著纤维化患者[（6.51±1.52）×109/L、（130.85±13.10）g/L、（213.75±23.48）×109/L，P＜0.05]；HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT、RDW、MPV 与肝纤维化程度呈正相关性（r=0.642、r=0.411、r=0.411、r=0.447、r=0.397、r=0.538、r=0.486，P＜0.05），而 WBC、Hb、PLT与肝纤维化程度呈负相关（r=-0.375、r=-0.362、r=-0.543，P＜0.05）；Logistic回归分析发现 PLT 下降是慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的独立危险因素（OR=0.93，P＜0.05）。结论慢性乙型肝炎患者伴有血常规、肝功能、凝血功能指标异常是肝纤维化的高危人群。

慢性乙型肝炎；肝纤维化；危险因素；回归分析

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性的公共卫生问题[1]。肝纤维化（liver fibrosis，LF）是多种慢性肝病的共同病理学环节，也是慢性乙型肝炎病情发展及恶化的必经过程。肝纤维化经过15～20年的进展可发展为肝硬化，部分肝硬化患者可发展为肝癌。因此，早期对慢性乙型肝炎患者进行积极的治疗，防止病情进一步发展，对患者预后有积极的意义。目前，临床上对肝纤维化的诊断方法主要采用超声、磁共振、肝穿刺活检病理学检查等[2-6]，但对肝纤维化的预测方法较少，影响慢性乙型肝炎患者发生明显肝纤维化的危险因素的调查也相对较少。本研究在慢性乙型肝炎患者调查了发生明显纤维化的危险因素，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年1月～2016年8月在我院诊治的慢性乙型肝炎患者80例，男53例，女27例；年龄32～83（41.28±11.07）岁。符合慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[1]。HBeAg阳性35例。排除标准：（1）同时合并有其他肝炎病毒感染；（2）合并有酒精性肝病、非酒精性肝病、药物性肝损伤、肝癌、肝硬化等其他肝病；（3）合并有高血脂、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等其他慢性系统性疾病；（4）合并有自身免疫性疾病；（5）在近 6个月内有使用抗病毒药物史。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 生化指标检测 使用上海宏石医疗科技有限公司生产的SLAN实时荧光定量PCR分析仪和采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司）；采用酶联免疫吸附法检测血清HBV标记物（KT 3100全自动洗板机和RT 6100酶标仪由深圳雷杜生命科学股份有限公司生产，试剂盒购自上海荣盛生物技术有限公司）；使用南京普郎生物技术有限公司生产的PUZS-300全自动生化分析仪检测肝功能指标（试剂盒购自北京齐力达森仪器科技有限公司）；使用江苏凯基生物技术股份有限公司提供的试剂检测血常规；使用上海精密仪器仪表有限公司生产的MTN-II血凝仪检测凝血功能指标（试剂盒购自青岛赛奥生物科技有限公司）。

1.3 肝活检 在超声引导下行快速肝穿刺活检术，使用美国巴德全自动活检针，获取肝组织长度1.5～2.0 cm，经甲醛固定，常规石蜡包埋切片，行HE、Masson和网织纤维染色，在显微镜下观察。将肝纤维化程度分为 S0、S1、S2、S3、S4 期，纤维化分期≥S2 期为明显纤维化，分期在S0～1期为非明显纤维化。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析，计量资料以±s表示，采用t检验，采用Spearman相关性分析，采用Logistic回归分析影响因素，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝纤维化分期情况 在80例CHB患者中，肝纤维化分期 S0～1 22例（27.50%）、S2 26例（32.50%）、S3 20例（25.00%）、S4 12例（15.0%）。

2.2 不同肝纤维化患者有关资料的比较 明显纤维化组血清 HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT 和外周血RDW、MPV 明显高于非明显纤维化组（P＜0.05），WBC、Hb、PLT 明显低于非明显纤维化组（P＜0.05），两组TBIL、ALP、白蛋白、球蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表 1）。

表1 不同肝纤维化患者有关指标（±s）比较

表1 不同肝纤维化患者有关指标（±s）比较

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2.3 CHB患者有关指标与肝纤维化程度的相关性分析 经Spearman相关性分析发现，CHB患者血清 HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT 和血 RDW、MPV与肝纤维化程度呈正相关（P＜0.05），血 WBC、HB、PLT 与肝纤维化呈负相关（P＜0.05），TBIL、ALP、白蛋白、球蛋白与肝纤维化程度无相关性（P＞0.05，表2）。

表2 80例CHB患者有关指标与肝纤维化程度的相关性

2.4 引起慢性乙型肝炎患者明显肝纤维化的多因素Logistic 回归分析 以 HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT、RDW、MPV、WBC、Hb、PLT 为自变量，以发生明显纤维化为因变量，行多因素Logistic回归分析显示，PLT下降是存在明显肝纤维化的独立危险因素（P＜0.05，表 3）。

3 讨论

慢性乙型肝炎是世界范围内流行的传染病，也是导致患者发生肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌的主要因素，纤维化是慢性乙型肝炎发展到肝硬化的必经阶段，因此纤维化和炎症程度是预测肝硬化发展方向的独立预测因素。临床上，对肝纤维化的诊断和分期检查有腹部超声、CT、核磁共振等[2-5]，但是准确性相对较差，而病理学检查是诊断的金标准[6]，通过肝活检取得肝组织，可明确分级和分期。本研究对80例患者进行了肝活检，结果显示肝纤维化分期在S2期及以上者占到了72.5%，表明大多数患者病情已经处于明显肝纤维化阶段，因此对肝功能异常时间超过半年以上的患者，同时HBV DNA持续处于高水平者，肝活检是必要的检查手段。

表3 慢性乙型肝炎患者存在明显纤维化的多因素Logistic回归分析

乙型肝炎病毒的持续存在被认为是导致肝纤维化发生及发展的主要原因，但是临床相关研究对HBV DNA水平与肝纤维化之间的关系仍无统一定论。有研究认为，随着HBV DNA水平的升高，肝纤维化的危险性也增加[7]，但也有研究认为HBV DNA与肝纤维化程度无明显相关性[8，9]。本研究结果显示明显纤维化组HBV DNA高于非明显纤维化组，同时相关性分析也显示HBV DNA水平随着纤维化严重程度的加重有升高趋势，因此本研究结果支持HBV DNA是导致肝纤维化病情发展的因素。随着肝纤维化的进展，肝细胞损伤进一步加重，导致肝脏解毒、代谢等功能进一步下降，肝纤维组织增生可影响到胆管的排泄。临床也有研究显示大部分明显肝纤维化患者存在肝功能指标的明显升高[10-15]。慢性乙型肝炎患者肝脏合成功能明显降低，可对多种凝血因子合成形成影响，引起凝血功能下降，而本研究中也显示明显纤维化患者PT长于非明显纤维化患者。在慢性纤维化时，肝脏促血小板生成素减少，同时血小板在脾脏内滞留可引起外周血PLT减少[16-19]，表现为PLT计数下降。多因素分析也显示，PLT是引起明显肝纤维化的独立危险因素，说明即使患者PLT仅轻微降低，也要怀疑是否存在明显肝纤维化。在条件允许的情况下，应该行肝活检检查[20-22]，以确定病情，给予积极的干预治疗。PLT减少可刺激骨髓诱导PLT生成增加[23]，幼稚PLT在外周血中增加，可表现为MPV升高，本研究结果也支持这一说法[24-27]，提示临床检测MPV也可以提示明显肝纤维化的存在。本研究明显纤维化组RDW也高于非明显纤维化组，但其意义尚不清楚，仍需要进一步深入研究。

综上所述，慢性乙型肝炎患者存在血常规、肝功能、凝血功能指标的异常变化，肝纤维化严重程度 与 HBVDNA、ALT、AST、GGT、PT、RDW、MPV、WBC、HB、PLT等指标关系密切，其中PLT下降提示存在明显肝纤维化的可能。对慢性乙型肝炎患者，应尽早结合以上指标检测结果判定患者肝纤维化的发展程度，及早给予抗病毒及抗纤维化治疗，对于减少肝硬化及肝癌的发生有积极的临床意义。

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（收稿：2016-11-25）

（本文编辑：陈从新）

Risk factors for significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

Hao Jie.Tian Xiaojun，Duan Shupeng，et al.Department of Medical Services，First Affiliated Hospital，Xinxiang Medical College，Weihui 453100，Henan Province，China

Objective To investigate the risk factors for significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.Methods 80 patients with chronic hepatitis B were recruited in our hospital between January 2015 and August 2016，and all patients underwent liver biopsy.Significant liver fibrosis was defined as fibrosis stage equal to or greater than S2.Serum HBV DNA levels，HBV markers，liver function indexes，routine blood and coagulation function indexes were assayed.Results 58 patients（72.50%）were found having significant liver fibrosis in this series；In patients with significant liver fibrosis，serum HBV DNA，alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase （AST），gamma-glutamyl transferase （GGT），prothrombin time （PT），red blood cell volume distribution width （RDW） and mean platelet volume （MPV） levels were （9.32±1.20） log10 IU/ml，（49.50±12.48） U/L，（48.91±10.11） U/L，（60.38±21.21） U/L，（15.52±1.28） s，（15.51±2.33） %and （12.20±3.05）fl，significant higher than those in 22 patients without significant liver fibrosis[（6.49±1.18） log10 IU/ml，（31.29±8.50） U/L，（28.47 ±6.77） U/L，（26.35 ±17.49） U/L，（14.10 ±2.31） s，（13.29 ±3.20） % and （10.13 ±3.22） fl，respectively，P＜0.05]；White blood cell（WBC） counts，hemoglobin （Hb） and platelet（PLT） counts were（5.10±1.73）×109/L，（123.47±12.10） g/L and（120.76±20.85）×109/L，much lowerthan those in patients without significant liver fibrosis[（6.51±1.52）×109/L，（130.85±13.10） g/L，（213.75 ±23.48）×109/L，respectively，P ＜0.05]；HBV DNA， ALT， AST，GGT，PT，RDW and MPV were correlated positively with liverfibrosis stages （r=0.642，r=0.411，r=0.411，r=0.447，r=0.397，r=0.538 and r=0.486，P ＜0.05），while WBC，Hb andPLT were correlated negatively with liver fibrosis stages （r=-0.375，r=-0.362 and r=-0.543，P ＜0.05）;The regression analysis revealed that decreased PLT counts （OR=0.93，P＜0.05） was significantly associated with significant liver fibrosis.Conclusion Abnormal blood cell counts and liver function indexes hints a higher risk of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

Hepatitis B；Liver fibrosis；Risk factors；Regression analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.008

河南省卫生计生委科技攻关项目（编号：201303106）

郝洁，女，38岁，大学本科，医学学士，主管护师。主要从事儿科、感染性疾病和医院管理研究。E-mail:hjiehn@163.com