阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗老年失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者疗效及血清细胞因子水平变化

肖玉柱

阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗老年失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者疗效及血清细胞因子水平变化

肖玉柱

目的观察联合应用阿德福韦酯与恩替卡韦治疗老年失代偿期乙型肝炎肝硬化患者疗效及其对血清细胞因子水平的影响。方法2014年1月～2015年1月我院收治的84例老年失代偿期乙型肝炎肝硬化患者被作为研究对象，并被随机分为观察组42例和对照组42例。观察组患者口服阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗，对照组患者服用阿德福韦酯进行治疗。治疗48周后对比两组患者肝功能指标、HBV DNA转阴率以及血清TNF-α和IL-10水平变化。结果在治疗48周末，观察组和对照组患者血清总红胆素分别为（28.3±4.2）μmol/L和（47.4±6.2）μmol/L，谷丙转氨酶分别为（71.3±19.8）U/L 和（109.7±16.1）U/L，谷草转氨酶分别为（65.3±17.4）U/L 和（98.3±21.6）U/L，血清白蛋白分别为（38.4±4.3）g/L和（33.2±2.8）g/L，凝血酶原时间国际标准化比值（INR）分别为（0.98±0.10）和（1.14±0.07），差异均有统计学意义（P＜0.05）；在治疗24周和48周，观察组患者HBV DNA转阴率分别为35.7%和61.9%，显著高于对照组的13.0%和33.3%（P＜0.05）；观察组与对照组患者血清TNFα水平分别为（22.4±16.8）pg/ml和（32.8±22.3）pg/ml，IL-10 分别为（21.2±3.6）pg/ml和（16.2±3.4）pg/ml，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论阿德福韦酯联合恩替卡韦较阿德福韦酯单药治疗能够更显著改善老年失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能，提高血清HBV DNA转阴率，并降低炎症细胞因子水平。

肝硬化；乙型肝炎；阿德福韦酯；恩替卡韦；细胞因子；疗效

作者单位：063021河北省唐山市传染病医院肝病科

乙型肝炎肝硬化是严重危害患者生命健康的慢性肝脏疾病，具有发病率高、治疗困难的特点[1]。肝移植治疗肝硬化虽较为有效，但是由于手术费用高、手术难度大、肝源有限等因素限了其临床广泛应用[2]。HBV DNA的持续高水平复制是肝脏疾病发展的主要根源，因此有效抑制HBV复制已经成为延缓肝病发展的共识之举。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者处于肝病晚期，若出现耐药将直接导致患者肝功能受损甚至衰竭，因此选择治疗该病的抗病毒药物应当遵循高效能和低耐药的原则[3，4]。目前，常用的抗HBV药物为α-干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯等。干扰素不适合肝硬化患者的治疗，而长期应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗容易导致病毒变异而发生耐药[5]。恩替卡韦是强效口服核苷酸类似物，具有起效快，耐药性低等特点[6]。我们分析了联合应用阿德福韦酯与恩替卡韦治疗老年失偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效及对血清细胞因子水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月～2015年1月我院收治的老年失代偿期乙型肝炎肝硬化患者84例，所有患者均符合中华医学会发布的慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[7]。纳入标准：①存在腹水或上消化出血或肝功能衰竭或肝性脑病等一项提示失代偿期临床表现者；②入组前6个月内未经抗病毒治疗者；③血清HBV DNA＞1×104copies/ml者。排除标准：①合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；②存在酒精性、自身免疫性肝病者；③存在II期以上肝性脑病或肝肾综合征者。患者均签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审查通过。采用随机数字表法将患者分成两组，两组性别、年龄、病程、肝功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表 1）。

表1 两组基线资料（n，±s）比较

表1 两组基线资料（n，±s）比较

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1.2 治疗方法 给予观察组患者恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药物研究院）0.5 mg口服，1次/d，阿德福韦酯胶囊（江苏正大天晴药物研究院）10 mg口服，1次/d，连续治疗48 w；给予对照组患者阿德福韦酯治疗，方法同前，连续治疗48 w。

1.3 临床检测 使用Olypas2700全自动生化分析仪测定肝功能指标；采用PCR法检测血清HBV DNA（上海科华生物工程股份有限公司）。经外周静脉取血 4 ml，3000 r/m 离心 15 min，取血清，-30℃冷藏。采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-10（上海森雄公司）。常规检测凝血功能指标。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用x2检验。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标变化的比较 治疗前两组患者血清TBIL、ALT、AST、ALB和INR水平差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗48 w末，观察组患者肝功能指标改善情况明显优于对照组（P＜0.01，表2）。

表2 两组肝功能指标（±s）比较

表2 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

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2.2 两组患者血清HBV DNA转阴率比较 在治疗24 w和48 w末，观察组患者血清HBV DNA转阴率均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表 3）。

表3 两组血清HBV DNA转阴率(%)比较

2.3 治疗前后两组患者血清细胞因子水平比较在治疗48 w末，两组患者血清TNF-α水平均有所下降，且观察组患者下降幅度显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表4）；两组患者血清IL-10水平均有所上升，且观察组患者上升幅度高于对照组，差异具有显著性（P＜0.01，表4）。

表4 两组患者血清细胞因子水平（±s）比较

表4 两组患者血清细胞因子水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

例数 TNFα（pg/ml） IL-10（pg/ml）观察组 治疗前 42 67.8±24.7 10.6±2.6治疗后 42 22.4±16.8①21.2±3.6①对照组 治疗前 42 68.2±25.1 10.3±2.8治疗后 42 32.8±22.3 16.2±3.4

2 讨论

肝硬化是指慢性乙型肝炎长期未治愈或反复发作的条件下，肝脏内部纤维结缔组织增生，细胞外基质沉积形成纤维化和再生结节增生导致的肝实质硬化[8]。慢性乙型肝炎从纤维化发展到肝硬化是一个连续的过程，在临床上难以清楚地分开[9]。研究表明，患者体内HBV持续复制是慢性乙型肝炎病情发展的主要原因。过去，在没有有效抗病毒治疗的情况下，慢性乙型肝炎发展到肝硬化失代偿期，患者5 a生存率仅有14%[10，11]。失代偿期乙型肝炎肝硬化是肝硬化的晚期阶段，肝脏自身具备的功能已经无法正常运行[12]。老年人抵抗力差，身体累积损伤较多，因此老年乙型肝炎肝硬化患者多呈现肝细胞再生能力差、再生性结节不规则的特征，不采取积极有效的治疗，患者生命将面临巨大的威胁。

治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的主要原则是抑制HBV复制，改善患者肝功能，降低并发症，延缓疾病进展[13]。目前，使用抗病毒药物延缓疾病发展已成为治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的共识方案，较为常用的为核苷类药物。阿德福韦酯是嘌呤衍生物，是新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物，在细胞内磷酸化为阿德福韦二磷酸盐后通过抑制HBV DNA多聚酶发挥药效，具有疗效好，耐药性低的特点[14]。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，在体内代谢为三磷酸盐后能够与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争HBV多聚酶，从而抑制乙型肝炎病毒的复制过程，对HBV多聚酶及HBV DNA复制均具有较好的抑制活性，是抗乙型肝炎病毒的新型一线药物[15]。

在本研究中，我们应用阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者较单纯应用阿德福韦酯进行治疗的对照组患者肝功能指标改善更为理想。连续治疗48周后，观察组患者血清ALT、AST、ALB、INR 和 TBIL 水平分别为（71.3±19.8）U/L、（65.3±17.4） U/L、（38.4±4.3） g/L、（0.98±0.10）和（28.3±4.2） μmol/L，与对照组[（109.7±16.1） U/L、（98.3±21.6） U/L、（33.2±2.8） g/L、（1.14±0.07）、（47.4±6.2）μmol/L]相比，各指标改善幅度更大，两组差异具有显著性（P＜0.01），说明阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗能有效促进患者肝功能恢复，缓解患者病情发展，在一定程度上可控制肝硬化病情进展。

研究还显示，观察组患者在治疗24周和48周后HBV DNA转阴率分别为35.7%和61.9%，显著高于对照组患者的13.0%和33.3%，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗能够有效提高HBV DNA转阴率，分析原因是广谱抗病毒药阿德福韦酯与新型抗病毒药物恩替卡韦联合使用，能够有效抑制HBV DNA复制和HBV多聚酶活性，快速有效地发挥抗病毒作用。

此外，连续治疗48周后两组患者血清TNF-α均较治疗前显著下降，且观察组下降幅度明显大于对照组，差异具有显著性（P＜0.01）；同时，两组患者血清IL-10水平均较治疗前显著上升，且观察组上升幅度明显大于对照组，差异具有显著性（P＜0.01），说明阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗能够有效调节机体免疫应答，增强机体修复损伤免疫细胞的功能。TNF-α作为重要的细胞因子介质，对细胞的免疫应答具有关键的介导作用。TNF-α水平降低代表机体免疫反应减弱，细胞损伤得以抑制[16]。IL-10是一种可通过抑制Th1细胞增殖而影响免疫应答的细胞因子，能够发挥抑制炎症的作用。本研究经治疗后观察组患者血清IL-10水平上升更为显著，说明两种药物联合应用能够辅助IL-10促进细胞免疫应答，一方面有效清除受感染的肝细胞，另一方面减少炎症反应引起的细胞损伤，对机体起到一定的保护作用[17]。

有报道称，阿德福韦酯对拉米夫定耐药株和HBV野生株均具有较好的抑制作用，且具有病毒变异率低的优点，但是单独应用抗病毒起效慢，且存在潜在的肾毒性，因而限制了其应用[18]。本组未出现肾功能损伤病例，但是在后续治疗中应严密监测，实时调整治疗方案或给药剂量。有应用恩替卡韦过程中出现乳酸中毒的报道[19]，而在本研究中没有出现此种状况。

综上所述，阿德福韦酯联合恩替卡韦对老年失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能恢复有显著效果，同时促进HBV DNA转阴，缓解炎症反应，能够有效延缓疾病发展。

[1]周燕飞，龚杰，张晓梅.慢性乙型肝炎HBV DNA载量与炎性因子、肝脏酶学指标的相关性研究.疑难病杂志，2014，13（8）:804-806.

[2]张笛，赵光斌，李良平，等.拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与优化治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效观察.实用肝脏病杂志，2015，18（1）:51-54.

[3]吕日英，梁世寅.乙型肝炎的中医疗法及拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治失代偿期乙型肝炎肝硬化的应用研究.环球中医药，2014，7（S1）:8-9.

[4]Peng H，Liu J，Yang M，et al.Efficacy of lamivudine combined with adefovir dipivoxil versus entecavir monotherapy in patients with hepatitis B-associated decompensated cirrhosis:A meta-analysis.J Clin Pharmacol，2013，54（2）:189-200.

[5]Ruiz I，Feray C，Pawlotsky J M，et al.Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation aftersuccessfulsofosbuvir-based treatment.Liver Transplant，2015，21（3）:408-409.

[6]马挺，王莉莉.替比夫定与阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效Meta分析. 人民军医，2015，58（2）:180-182.

[7]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[8]陈邦涛，冯旭娇，宋少娟，等.恩替卡韦与拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者48周疗效Meta分析.实用肝脏病杂志，2016，19（3）:305-309.

[9]贾红宇，马葵芬，吕国才，等.初始拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗乙肝肝硬化疗效比较.中国药学杂志，2012，47（18）:1453-1456.

[10]毛创杰，王丽，胡蓉.阿德福韦酯与恩替卡韦治疗低病毒载量代偿期乙型肝炎肝硬化疗效比较.疑难病杂志，2015，14（10）:1053-1055.

[11]Wang Y，Liu S，Chen Y U，et al.Evolution of entecavir-resis tant hepatitis B virus during entecavir and adefovir dipivoxil combination therapy.Exp Therap Med，2016，11（1）:117-123.

[12]汪平莉.拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效及不良反应. 中国老年学杂志，2014，34（5）:1378-1379.

[13]徐江海，张国柄.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效观察. 临床医学，2013，33（3）:40-41.

[14]田国燕，顾磊，封爱英.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的恰当时机.中华全科医学，2015，13（12）:1941-1943.

[15]庞雪松.探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效. 中国医学装备，2014，11（B12）:282-282.

[16]Fierer DS，Dieterich DT，Fiel MI，et al.Rapid progression to decompensated cirrhosis，liver transplant，and death in HIV-infected men after primary hepatitis C virus infection.Clin Infect Dis，2013，56（7）:1038-1043.

[17]杨崎恩，蒋亦明，孙彤等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗老年失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效.中国老年学杂志，2015，35（6）:1518-1520.

[18]蔡敏，周慧，刘娜，等.拉米夫定联合阿德福韦酯对比恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效与安全性的Meta分析.中国药房，2016，27（27）:3814-3817.

[19]李娜，崔伟丽，乔兵，等.恩替卡韦和阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化合并肝源性糖尿病患者的效果比较.临床肝胆病杂志，2016，32（6）:1108-1111.

（收稿：2016-12-06）

（本文编辑：陈从新）

Combination of adefovir dipivoxil and entecavir in treatment of elderly patients with decompensated hepatitis B-induced liver cirrhosis

Xiao Yuzhu.Infectious Disease Hospital，Tangshan 063000，Hebei province，China

Objectives To investigate the efficacy of combination of adefovir dipivoxil and entecavir in treatment of elderly patients with decompensated hepttitis B-induced liver cirrhosis.Methods A total of 84 elderly patients with decompensated hepttitis B-induced liver cirrhosis in our hospital between January 2014 and January 2015 were recruited in this study.Patients were divided into two groups，and 42 patients were treated with adefovir dipivoxil combined with entecavir，and another 42 patients in the control group were treated with adefovir dipivoxil alone.The liver function index and negative rate of serum HBV DNA were compared.Serum tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-10（IL-10）were measured by ELISA.Results At the end of 48 week treatment，serum levels of total bilirubin in combination and in adefovir-treated groups were （28.3±4.2）μmol/L and（47.4±6.2） μmol/L，ALT were（71.3±19.8） U/L and （109.7±16.1） U/L，AST were（65.3±17.4） U/L and（98.3±21.6） U/L，respectively，all having statistically significant differences（P＜0.05）；the negative rates of serum HBV DNA at week 24 and week 48 in combination group was 35.7%and 61.9%，respectively，both much higher than （13.0% and 33.3%，P＜0.05） in the adefovir-treated group；serum levels of TNF-α in combination and adefovir-treated group after treatment were（22.4±16.8） pg/ml and（32.8±22.3） pg/ml，respectively，and serum levels of IL-10 were（21.2±3.6） pg/ml and（16.2±3.4） pg/ml，respectively，both having statistically significant differences（P＜0.05）.Conclusion Adefovir dipivoxil combined with entecavir can improve the liver function index and increase negative rates of serum HBV DNA in elderly patients with decompensated hepatitis B-induced liver cirrhosis，which is obviously superior to adefovir dipivoxil therapy alone.

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Entecavir；Cytokines；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.010

肖玉柱，男，43岁，学士学位，主治医师。E-mail:tsxiaoyuzhu@163.com