乙型肝炎肝硬化患者在断流术前后接受阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗生存期观察

胡景岚,唐建荣,付雪琴

乙型肝炎肝硬化患者在断流术前后接受阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗生存期观察

胡景岚,唐建荣,付雪琴

目的探讨ADV联合恩替卡韦治疗断流术后乙型肝炎肝硬化患者生存率的变化。方法2012年1月～2014年1月我科收治乙型肝炎肝硬化并发门脉高压症患者80例，术前均接受恩替卡韦治疗，两组均接受脾切除联合贲门周围血管离断术，术后40例患者继续接受恩替卡韦治疗，另40例则口服恩替卡韦联合阿德福韦酯（ADV）治疗。结果手术前，两组患者血清HBV DNA均已控制在较低水平，在术后24 w，联合组血清HBV DNA水平为（3.0±0.8）lg copies/mL，显著低于恩替卡韦治疗组的（4.7±1.1）lg copies/mL（P＜0.05）；联合组患者治疗后Child-Pugh评分和AST水平均显著低于，而血清ALB水平则显著高于恩替卡韦治疗组（P＜0.05）；联合组患者治疗后门静脉和肝动脉血流速度及门静脉宽度改善情况显著优于恩替卡韦治疗组；联合组患者1 a和3 a生存率分别为95.0%和87.5%，均显著高于恩替卡韦治疗组的80.0%和67.5%（P＜0.05）。结论ADV联合恩替卡韦用于断流术后乙型肝炎肝硬化患者可有效抑制乙型肝炎病毒复制，保护肝脏功能，降低门静脉压力，延长生存时间。

肝硬化；乙型肝炎；断流术；恩替卡韦；阿德福韦酯；治疗

国内外多个临床诊疗指南均推荐应用核苷（酸）类似物行规范的抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化患者[1，2]。部分报道显示，对于乙型肝炎肝硬化并发门脉高压症患者在围手术期给予单药抗病毒治疗效果不肯定[3，4]，而强化抗病毒治疗是否能够增加该类患者的临床获益亦无明确的定论。我们应用恩替卡韦和阿德福韦酯（ADV）联用治疗行断流术的乙型肝炎肝硬化患者80例，观察了患者生存期情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月～2014年1月我科收治的乙型肝炎肝硬化并发门脉高压症患者80例，男性48例，女性32例；平均年龄为（47.28±5.60）岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》诊断标准[5]，经影像学和实验室检查诊断为乙型肝炎肝硬化，存在门脉高压症表现，血清HBV DNA定量＞1×105copies/ml。Child-Pugh B级56例，C级24例。排除标准:①既往出现过食管静脉曲张破裂出血或肝性脑病病史；②其他原因导致的肝硬化；③恶性肿瘤；④心脑肾功能障碍；⑤HIV感染；⑥精神系统疾病。将患者分成两组，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者术前均接受恩替卡韦治疗，均接受脾切除联合贲门周围血管离断术，同时保留食道旁静脉。在手术后，40例患者继续接受恩替卡韦（海南中和药业有限公司，国药准字H20100065）0.5 mg口服，1次/d；另40例则在上述治疗的基础上加用阿德福韦酯（悦康药业集团有限公司，国药准字H20110088）10 mg口服，1次/d。观察24 w。

1.3 检测与检查 采用实时定量PCR法检测血清HBV DNA水平（美国Applied Biosystems公司生产的ProFlex PCR仪）；使用瑞士Roche公司生产的Cobas C311型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用德国Siemens公司生产的Acuson S2000型彩色多普勒超声诊断仪检测门静脉、肝动脉血流速度和门静脉宽度。

1.4 统计学 处理应用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者血清HBV DNA水平变化情况手术前，两组患者血清HBV DNA均已控制在较低水平；在术后24 w，联合组血清HBV DNA水平为（3.0±0.8）lg copies/mL，显著低于恩替卡韦治疗组的（4.7±1.1）lg copies/mL（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较联合组患者治疗后Child-Pugh评分和AST水平均显著低于，而血清ALB水平则显著高于恩替卡韦治疗组（P＜0.05，表1）。

作者单位：463000 河南省驻马店市中心医院消化内科

2.3 两组治疗前后门静脉、肝动脉血流速度和门静脉宽度比较联合组患者治疗后门静脉和肝动脉血流速度及门静脉宽度均显著改善，优于恩替卡韦治疗组（P＜0.05，表2）。

表1 两组肝功能指标（±s）比较

表1 两组肝功能指标（±s）比较

与恩替卡韦治疗组比，①P＜0.05

?

表2 两组治疗前后门静脉和肝动脉血流速度及门静脉宽度（±s）比较

表2 两组治疗前后门静脉和肝动脉血流速度及门静脉宽度（±s）比较

与恩替卡韦治疗组比，①P＜0.05

?

2.4 两组患者生存率比较联合组患者1 a和3 a生存率分别为95.0%和87.5%，均显著高于恩替卡韦治疗组的80.0%和67.5%（P＜0.05）。

3 讨论

脾切除联合贲门周围血管离断术已成为治疗乙型肝炎肝硬化并发门脉高压症患者的主要方法之一[6]，对于该类患者乙型肝炎病毒复制状态尚存在争议，而这对于手术治疗效果及远期预后具有重要影响[7]。

恩替卡韦作为临床常用的核苷类抗病毒药物可快速有效抑制HBVDNA复制，降低肝内炎症反应水平，加快肝脏组织损伤修复进程，其主要作用机制为针对性结合HBVDNA聚合酶反转录活性位点，干扰HBV DNA合成及病毒复制进程，且耐药风险较低[8，9]。但部分随访研究证实，长期单一服用核苷类抗病毒药物无法有效改善肝纤维化和肝硬化进程，随访7年Ishak纤维化评分下降比例仅为10%～15%%，无法满足临床需要。近年来报道显示，针对乙型肝炎并发重度肝纤维化患者10年随访显示，联合抗病毒方案应用有助于提高HBsAg和HBeAg阴转率，超过20%出现肝纤维化逆转，展现出令人满意的预后改善作用。

本研究证实联合抗病毒方案应用于断流术后乙型肝炎肝硬化患者在控制病毒载量，促进肝功能恢复及改善门静脉高压状态方面具有优势。已有研究显示，肝脏功能储备是影响乙型肝炎肝硬化患者生存期的关键因素之一。阿德福韦酯属于单磷酸无环腺苷类似物，进入人体后主要通过细胞激酶催化下形成阿德福韦二磷酸盐，在中断HBVDNA链复制的同时，能有效降低脱氧腺苷三磷酸底物水平及HBVDNA多聚酶活性，最终达到高效抗病毒作用。阿德福韦酯与恩替卡韦联用后可进一步加强对HBV DNA复制的抑制效果，降低肝实质炎症反应和免疫损害程度，延缓肝硬化病情进展，降低门静脉压力，并有助于避免术后再出血。联合组患者生存率提高，证实断流术后给予乙型肝炎肝硬化并发门脉高压症患者加用ADV可有效提高远期生存率，且治疗较为安全。

[1]Vlachogiannakos J，Papatheodoridis GV.HBeAg-negative chronic hepatitis B:why do I treat my patients with pegylated interferonalfa.Liver Int，2014，10（Suppl 1）:127-132.

[2]Schouten JN，Garcia-Pagan JC，Valla DC，et al.Idiopathic noncirrhotic portal hypertension.Hepatology，2011，54（3）:1071-1081.

[3]ZardiEM，DiMatteo FM，Pacella CM，etal.Invasive and non-invasive techniques for detecting portal hypertension and predicting variceal bleeding in cirrhosis.Ann Med，2014，46（1）:8-17.

[4]Seto WK，Liu K.Patterns of hepatitis B surface antigen decline and HBV DNA suppression in Asian treatment-experienced chronic hepatitis B patients afterthree years oftenofovir treatment.J Hepatol，2013，9（4）:709-716.

[5]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[6]Iwakiri Y.Pathophysiology of portal hypertension.Clin Liver Dis，2014，18（2）:281-291.

[7]WangLC，Chen EQ，CaoJ，etal.Denovocombination of lamivudine and adefovir versus entecavir monotherapy for the treatment of negative HBeAg-negative chronic hepatitis B patients.Hepatol Int，2011，5（2）:671-676.

[8]Lv GC，Yao JM，Yang YD，et al.Efficacy of combined therapy in with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.World J Gastroenterol，2013，19（22）:3481-3486.

[9]Lee YS，Chung YH，Kim JA，et al.rtL180M mutation of hepatitis B virus is closely associated with frequentvirological resistance to adefovir dipivoxil therapy.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（2）:300-305.

（收稿：2017-02-20）

（本文编辑：陈宗炳）

Combination of entecavir and adefovir in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis after devascularization

Hu Jinglan，Tang Jianrong，Fu Xueqin.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Zhumadian 463000，Henan Province

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Devascularization；Entecavir；Adefovir；Thearpy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.032

胡景岚，女，43岁，大学本科，副主任医师。主要从事消化内科疾病诊治工作。E-mail:yangzhenfng741003@163.com