恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化3年疗效观察

罗先平，经继生，陈红波，张永峰

恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化3年疗效观察

罗先平，经继生，陈红波，张永峰

目的探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效及其对血清肝纤维化指标的影响。方法按照住院时间顺序编号，将190例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为观察组95例和对照组95例，给予观察组口服恩替卡韦治疗，给予对照组水飞蓟等综合治疗。应用SPSS 17.0统计软件进行分析。结果在治疗3年末，观察组血清HBV DNA载量为（2.01±1.1）lg copies/ml，显著低于对照组的（5.93±1.3）lg copies/ml（P＜0.05）；观察组ALT为32.3±4.6 U/L、TBIL为13.2±3.3 μmol/L、ALB 为 35.1±4.6 g/L 和 INR 为 0.9±0.1，与对照组的（262.5±25.5 U/L、29.5±4.1 μmol/L、28.5±4.1 g/L 和 1.6±0.1）比，差异显著（P＜0.05）；观察组血清 HA、LN、IV-C 和 PCⅢ分别为 180.7±20.6 ng/ml、190.8±23.4 ng/ml、153.7±19.3 ng/mL 和 31.21±5.62 ng/ml，显著低于对照组的（310.7±20.8 ng/ml、410.5±20.9 ng/ml、214.7±20.2 ng/ml和 79.56±8.23 ng/ml，P＜0.05）。结论恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化可以显著降低血清HBV DNA水平，改善肝功能和阻断肝纤维化进展，且安全性高，延长了生存期。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韦；疗效

慢性乙型肝炎是一种慢性传染病，部分慢性乙型肝炎患者会进展为肝纤维化、失代偿期肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1，2]。在核苷（酸）类药物上市以前，这类患者主要以保肝降酶治疗为主。随着拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦等核苷（酸）类似物等应用于临床，抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化患者已非常普遍[3-5]。核苷（酸）类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化能抑制HBV复制，改善肝功能，从而改善患者的临床症状，提高生活质量[6-8]。我们采用恩替卡韦抗病毒治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，取得了较好的临床效果，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2013年12月～2016年12月我科收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者190例，男120例，女70例；年龄范围45～69岁，平均年龄为53.25±11.36岁。所有失代偿期乙型肝炎肝硬化诊断均符合我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）的诊断标准，血清HBV DNA载量＞1×105copies/ml，血清ALT均超出正常值上限2倍以上，但低于正常值上限10倍，血清ALB均低于35 g/L，肝纤维化指标均超出正常值上限。排除其他肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、艾滋病、肝豆状核变性、α-抗胰蛋白酶缺乏症等患者。将患者分成两组，两组患者性别、年龄和病情比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。患者给出知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组患者水飞蓟、安体舒通、血制品和抗感染等基础治疗，观察组患者在基础治疗的基础上给予恩替卡韦（江苏正大天晴）0.5 mg口服，1次/d，长期治疗。

1.3 临床检测 使用全自动生化分析仪检测肝功能指标（南京汇标）；采用聚合酶链反应（PCR）法检测血清HBV DNA载量（广州中山医学研究所）；采用化学发光法检测血清肝纤维化指标（广州中山医学研究所）。

1.4 统计方法 应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计数资料采用x2检验，计量资料以±s表示，组间治疗前后数据的比较采用配对t检验，P＜0.05为有统计学差异。

作者单位：212400 江苏省句容市人民医院感染病科

2 结果

2.1 两组肝功能指标变化的比较 在治疗3年末，观察组生存86例，对照组生存73例，两组生存患者肝功能指标差异具有统计学意义（P＜0.05，表 1）。

2.2 两组病毒载量比较 治疗前观察组血清HBV DNA水平为（6.78±1.3） lg copies/ml，与对照组的（6.81±1.2） lg copies/ml比，无显著性差异（P＞0.05）；在治疗3年末，86例观察组患者血清 HBV DNA 水平为（2.01±1.1）lg copies/ml，显著低于生存的 73 例对照组患者的 （5.93±1.3）lg copies/ml，P＜0.05）。

2.3 两组血清肝纤维化指标的比较 治疗前两组患者血清肝纤维化指标比较无显著性差异（P＞0.05），但在治疗3年末,观察组患者血清肝纤维指标较对照组显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 两组血清肝功能指标(±s)比较

表1 两组血清肝功能指标(±s)比较

与对照组比，①P＜0.05

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表2 两组血清肝纤维化指标（±s）的比较

表2 两组血清肝纤维化指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

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3 讨论

乙型肝炎肝硬化是HBV在肝细胞内大量持续复制诱导机体免疫产生肝细胞损伤的最后阶段，特点是肝纤维化导致正常肝脏组织结构的变形和破坏，功能性肝组织损害后被再生结节取代，不能完全恢复肝功能，结果导致肝功能失代偿，临床上出现低蛋白血症和腹水等症状[9,10]。越来越多的证据表明,抑制HBV复制能够减少肝脏组织炎症性坏死,改善失代偿期肝硬化患者的肝功能，从而推迟或减少肝移植,降低肝癌的发生率[11-13]。

恩替卡韦是核苷类HBV DNA多聚酶抑制剂，主要作用机制通过竞争性抑制HBV DNA合成的底物脱氧腺苷三磷酸并终止HBV DNA链延长。口服恩替卡韦后患者肝细胞内HBV复制被立即抑制，患者血清HBV DNA水平迅速下降，肝细胞受损减轻，从而使肝组织损伤修复，尤其是HBV DNA水平较明显下降或检测不出,肝细胞合成功能改善明显，患者血清白蛋白水平基本能够恢复正常。

本研究表明恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化3年，患者血清ALT、TBIL、INR、HBV DNA和肝纤维化指标均明显下降，ALB升高，提示恩替卡韦能够改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能。口服恩替卡韦进行抗病毒治疗是一个阻断并改善失代偿期乙型肝炎肝硬化进展的有效方法，同时，恩替卡韦口服治疗副作用小，病毒耐药率极低，可以长期给药。

文献报道，应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可以抑制HBV复制，改善肝功能并阻断肝硬化进展，降低HCC的发生率，但是我们发现应用恩替卡韦并不能完全阻断HCC的发生，有多例患者在口服恩替卡韦期间因出现HCC而死亡。有3例患者在治疗期间出现恩替卡韦耐药，对于这些耐药患者如何继续治疗的问题，值得临床重视。尽管如此，我们依然认为恩替卡韦长期抗病毒治疗给失代偿期乙型肝炎肝硬化患者带来了希望，可以有效抑制病毒复制，显著减低血清HBV DNA水平，改善肝功能和阻断肝纤维化进展，让大多数此类患者生活质量改善，并延长这些患者的生存期，且临床应用副作用小，安全性高，值得临床大规模验证。

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（收稿：2017-03-21）

（本文编辑：陈宗炳）

Observation on clinical efficacy of entecavir in treatment of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

Luo Xianping，Jing Jisheng，Chen Hongbo，et al.Department of Infectious Diseases，People’s Hospital，Jurong 212400，Jiangsu Province，China

Cirrhosis；Hepatitis B；Entecavir；Efficacy

Jing Jisheng，E-mail:jrjjs2008@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.031

罗先平，男，54岁，大学本科，医学学士，副主任医师。主要从事慢性乙型肝炎和肝硬化诊治研究。E-mail：13952969800@139.com

通迅作者：经继生：E-mail：jrjjs2008@sina.com