血清学阴性乙型肝炎相关性肾炎患者临床特征研究

2017-10-19邱明生鲁国杰

实用肝脏病杂志 2017年5期

邱明生，高明，鲁国杰

邱明生，高明，鲁国杰

目的探索血清学阴性乙型肝炎相关性肾炎（HBV-GN）患者血清细胞因子水平变化及其对治疗的反应。方法2012年1月～2016年12月经我院肾活检诊断的HBV-GN患者19例，随机将患者分为对照组和试验组，给予10例对照组患者拉米夫定联合激素治疗，9例试验组患者接受拉米夫定和他克莫司联合治疗。采用ELISA法检测血清γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素-4（IL-4），对肾组织行电镜和免疫荧光检查。结果19例患者血清HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb和HBcAb阳性率分别为0.0%、0.0%、63.2%、5.3%和15.8%；病理学检查提示为膜性肾病或膜增生性肾病；电镜下表现为弥漫性肾小球基底膜增厚，毛细血管基底膜不规则性增厚及变性空泡；免疫荧光检查肾组织HBsAg、HBcAg和HBsAg/HbcAg阳性率分别为89.5%、36.8%和31.5%，基底膜可见lgG、lgM、lgA、C3补体沉积；对照组患者IFN-γ水平为（50.7±8.3）pg/L，明显高于试验组的【（31.4±8.1）pg/L，P＜0.05】，两组血清IL-4水平无显著性相差（P＞0.05）；治疗后两组肌酐清除率上升，尿蛋白减少，血清白蛋白上升。结论血清学阴性乙型肝炎相关性肾炎临床少见，应注意其特点，抗病毒治疗后，预后良好。

乙型肝炎相关性肾炎；膜性肾病；拉米夫定；细胞因子

乙型肝炎病毒相关性肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）是由乙型肝炎病毒（hepatitis virus，HBV）感染所致[1]，因HBV感染机体后通过免疫反应产生免疫复合物，进而诱发肾小球损伤[2]，是最常见的肝外病变。既往关于HBV-GN的研究多集中在血清学抗原及抗体阳性的病例，对该类疾病的诊断与治疗已经达成一定的共识。血清学阴性乙型肝炎相关性肾炎是一种隐匿的表现形式，容易漏诊。本文报道19例血清学阴性HBV-GN患者，对其临床特征和治疗疗效进行了随访观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2012年1月～2016年12月来我院就诊的血清学阴性HBV-GN患者19例，男性12例，女性7例；平均年龄（29.2±7.6）岁。根据1989年HBV-GN座谈会拟定的标准，符合肾组织检测出HBsAg或/和HBcAg，患有肾小球肾炎，病理学检查为膜性肾病或膜增生性肾病。血清HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb 和 HBcAb 检出阳性率分别为0.0%、0.0%、63.2%、5.3%和15.8%。所有入组患者均常规行肾穿刺，行病理学、电镜和免疫荧光检查。所有患者均未接种过乙肝疫苗。排除系统性红斑狼疮、紫癜性肾炎、合并其他器官重度损伤者。取得患者本人及其家属同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法将患者分成两组，对照组患者采用拉米夫定联合激素治疗方案，即拉米夫定100 mg口服，1次/d，醋酸泼尼松片10 mg口服，1次/d，连续治疗6个月；给予试验组患者拉米夫定和他克莫司胶囊治疗，即拉米夫定用法同前，他克莫司胶囊0.05～0.075mg.kg-1.d-1，分2次口服，维持血药浓度为5～8 ng/dl，连续治疗6个月。

1.3 观察指标采用ELISA法检测血清γ干扰素（Interferongamma，IFN-γ）和白细胞介素-4（Interleukin-4，Il-4，上海万疆生物科技有限公司）；抗-HBs和抗-HBc购于北京中杉金桥生物技术有限公司；检测24 h尿蛋白定量（UPRO）、肌酐清除率（Creatinine clearance rate，CCr）和血清白蛋白（albumin，ALB）。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 受试对象病理学检查结果在光镜下，肾脏病理学类型全部表现为非典型性膜性肾病；电镜下表现为弥漫性肾小球基底膜增厚，而肾小管及间质损害较轻。毛细血管基底膜不规则性增厚及变性空泡；免疫荧光检查肾组织HBsAg、HBcAg和 HBsAg/HBcAg阳性率分别为 89.5%、36.8%和31.5%；基底膜可见lgG、lgM、lgA、C3补体沉积。

2.2 两组受试对象血清细胞因子水平变化见表1。

作者单位：463000 河南省驻马店市第一人民医院肾内科

表1 两组治疗前后血清细胞因子水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

2.3 两组受试对象肝肾功能指标变化见表2。

表2 两组肝肾功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

3 讨论

HBV-GN是我国较少见的一种肾脏疾病[3]，其主要的发病机制是由于病毒感染导致宿主免疫功能紊乱所造成的结果[4，5]。目前，对于 HBV-GN 的诊断，一般依据[6]：①血清 HBV标记物阳性；②肾活检检查显示肾小球肾炎；③肾组织找到HBV抗原（必要条件）。同时，需除外狼疮性肾炎或紫癜性肾炎等疾病。

HBsAg阳性是HBV感染的标志[7]。HBeAg是第二个血清HBV抗原标志物，它是乙型肝炎病毒的一种可溶性蛋白[8]。许多研究表明，血清学阴性患者并不能排出患HBV-GN的可能[9，10]。还有研究发现，HBV DNA阴性与肾脏病毒抗原沉积无相互关联[11]。所以，肾活检对于确诊HBV-GN来说至关重要[12]。

针对血清学阴性HBV-GN患者的临床治疗暂无确切的推选方案。本文选取拉米夫定治疗，为一种常用的治疗药物。拉米夫定是一种乙型肝炎病毒复制抑制剂，它可以阻断病毒复制[13]。他克莫司又叫FK506，是一种强力的新型免疫抑制剂，能通过抑制白介素-2（IL-2）的释放来抑制T淋巴细胞发挥作用。它还可以抑制免疫反应早期淋巴细胞的聚集，同时防止已聚集的淋巴细胞吸引其他的炎症细胞反应[14，15]。

本组患者肾脏病理学检查均表现为非典型性膜性肾病。在电镜下，发现为弥漫性肾小球基底膜增厚。经免疫荧光检查，发现肾组织HBsAg、HBcAg和HBsAg/HBcAg阳性率分别为89.5%、36.8%和31.5%。检测两组患者治疗前后血清细胞因子水平发现，经过治疗后试验组IFN-γ水平明显低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。他克莫司能缓解病变程度，明显提高疗效。经过治疗，两组患者肌酐清除率明显提高，24小时尿蛋白量明显降低。CCr是临床检测和了解肾功能的主要指标之一。当肾功能不全发生时，肌酐在体内蓄积，成为对人体有害的毒素。尿蛋白也是检测肾脏功能的一种指标。在肾脏机能正常时，在尿液中出现的蛋白量只有微量，但是，当肾脏功能障碍时，就会漏出过多的蛋白，成为蛋白尿。本研究结果显示治疗后两组尿蛋白减少，血清白蛋白升高，说明拉米夫定联合他克莫司治疗能抑制病毒复制，减轻肾损伤，恢复肾功能。

综上所述，拉米夫定联合他克莫司治疗对血清学阴性乙型肝炎相关性肾炎患者有较好的疗效，且不引起肝肾功能损伤，值得进一步临床观察。

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