安替可胶囊联合实时虚拟导航系统引导射频消融治疗不可切除的直肠癌肝转移患者疗效初步研究

曹光材，白江江，齐文海，申连东

安替可胶囊联合实时虚拟导航系统引导射频消融治疗不可切除的直肠癌肝转移患者疗效初步研究

曹光材，白江江，齐文海，申连东

目的探讨安替可胶囊联合实时虚拟导航系统引导下射频消融治疗不可切除的直肠癌肝转移患者的临床疗效。方法2013年1月～2014年1月我院收治的74例无法手术切除的直肠癌肝转移患者，37例在实时虚拟导航系统引导下行射频消融和FOLFOX6方案化疗，37例观察组在上述治疗的基础上同时给予安替可胶囊口服治疗。采用实体瘤疗效评价标准评价近期疗效，观察两组无疾病进展生存时间（PFS）和生存率。结果观察组近期疗效总有效率为78.4%，明显高于对照组的62.2%（P＜0.05）；两组1 a生存率分别为89.2%和83.8%，而观察组2 a生存率则显著高于对照组（67.5%对54.1%，P＜0.05）；观察组中位PFS为12.4个月（95%可信区间为10.0～16.2），明显长于对照组的10.1个月，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论对外科手术不可切除的直肠癌肝转移患者，在实时虚拟导航系统引导下行射频消融治疗，术后给予安替可胶囊口服，疗效确切，安全性较高。

肝转移癌；直肠癌；射频消融；实时虚拟导航系统；安替可

直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。由于其早期常无明显症状，故确诊时多已发生了肿瘤转移[1]。肝脏是直肠癌最常见的转移部位，约50%直肠癌患者最终会出现肝转移[2]。对于直肠癌肝转移患者的治疗主要采用手术切除、肝动脉栓塞化疗、射频消融、放疗和冷冻等，其中手术切除是最佳的治疗手段，但仅有30%患者可通过手术治疗[3，4]。目前，临床上对于上述不可手术的直肠癌肝转移患者，多采用射频消融治疗为主，但常规超声引导具有病灶显示不清晰等诸多不足，易造成消融不完全[5]。实时虚拟导航系统则是采用空间磁定位法，叠加超声与MRI或CT图像，协助超声对病灶定位，再行造影检查和射频消融治疗[6]。有研究结果表明，中医药与西医手段相结合用于多种癌症的治疗常较单一西医治疗具有更好的疗效[7]。安替可胶囊具有养血活血、软坚散结和解毒镇痛之功效，可用于多类型肿瘤的治疗，具有较好的疗效[8]。本课题组采用安替可胶囊联合实时虚拟导航系统引导射频消融治疗不可切除的直肠癌肝转移患者，期望为临床优化治疗提供一定的临床经验，现报道如下。

作者单位：716000陕西省延安市 延安大学附属医院肛肠外科

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月～2014年1月于我院接受治疗的74例不能手术切除的直肠癌肝转移患者，诊断均符合《结直肠诊疗规范》[9]中相关标准，并结合影像学和组织病理学检查结果，预计生存期3个月以上，卡氏评分≥70分。排除其他类型肿瘤、严重肝肾疾病、严重心血管疾病及药物过敏。采用随机数字表法将上述患者分为观察组37例和对照组37例，两组患者性别、年龄、肿瘤组织学类型、治疗情况、KPS评分、病灶数目及病灶大小等相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属同意参与研究，并签署知情同意书。

表1 两组基本情况（%，±s）比较

表1 两组基本情况（%，±s）比较

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1.2 虚拟导航系统引导下射频消融和化疗 使用Esaote Mylab Twice型超声诊断仪（机械指数＜0.05，意大利），频率 1～8 MHz，CA541 型凸阵探头。采用CEUS实时超声造影匹配技术，造影剂为声维诺（意大利Bracco公司）。于造影时，加生理盐水配制声维诺混悬液5 mL。使用Lightspeed型64层螺旋CT（GE公司）和非离子型对比剂，使用Siemens Magnetom TrioTim 3.0 T超导型磁共振仪和钆喷酸普胺。实时虚拟导航系统主要由磁定位组件及内置超声诊断仪工作站构成。超声图像与CT/MRI对位融合时，选择肝内血管和病灶均显示较为清楚的延迟期或门静脉期CT/MRI图像，并将DICOM格式的图像导入超声仪中，以虚拟导航系统对图像进行三维重建。在图像对位融合时，先选择一个CT/MRI图像层面与超声显示的体内相同切面融合，并常规分别选用肝静脉、门静脉右干和门静脉矢状部这三个固定解剖标志点进行对位及微调，使两种图像叠加完成，至同一解剖结构间距离在5 mm内为止。在融合成功后，在各空间位置上使CT/MRI图像与超声实现相互对应，并以此确定超声图像中病灶的位置。使用双极针冷循环射频消融系统（单针裸露端为3 cm，美国Olympus Celon公司）。在完成病灶定位后，选择造影模式，以团注方式经肘前静脉注射声维诺混悬液2.4 mL，并以生理盐水5 mL冲管，观察病灶10 min，储存动态图像。当超声造影显示肝局灶性病变与CT/MRI所示病灶位置相符时，即确认病灶检出成功。行射频消融治疗时，对直径＜15 mm病灶行1次消融，对直径≥15 mm病灶行多次穿刺和消融。在消融后，立刻采用超声造影（CEUS）评价原病灶范围是否与消融范围重叠。当消融完全覆盖病灶时，则消融结束；当消融未完全覆盖病灶时，则继续消融，直至病灶被完全消融为止。在射频消融治疗结束后，给予托烷司琼，防止恶心呕吐，并给予护肝和B族维生素类。给予FOLFOX6方案进行后期化疗：即奥沙利铂85 mg/m2（第1 d），亚叶酸钙400 mg/m2（第1 d），5-氟尿嘧啶2800 mg/m2（第1 d），持续泵入46 h。治疗后休息13 d，每个周期为2 w，共进行3个周期。在观察组患者，另给予安替可胶囊（长春远大国奥制药有限公司，国药准字Z10960071）2粒口服，3次/d，治疗 6 w。

1.3 疗效评价标准 采用实体瘤疗效评价标准评价近期疗效，即分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率 =（CR+PR）/总例数×100%。远期疗效评价标准[10]，每2月检查1次，连续随访2年，计算1 a和2 a生存率，以无疾病进展生存时间（PFS）作为主要的结局衡量指标。

1.4 并发症及药物不良反应观察 在治疗期间，密切观察射频消融并发症及药物不良反应，采用世界卫生组织统一标准[11]，评价药物不良反应。

1.5 统计学处理 应用SPSS 19.0软件对数据进行处理，计数资料采用x2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。P＜0.05为具有显著性差异。

2 结果

2.1 两组患者射频消融治疗情况 术中超声与CT/MRI图像对位时间为11.4～23.7 min（中位时间为16.4 min）。患者门静脉矢状部、门静脉右干和肝静脉CT与超声检查对位情况均较好。穿刺消融时间为 17.4～31.8 min（中位时间为 25.1 min，图 1）。所有患者（共97个病灶）均完成了实时虚拟导航系统引导下的射频消融治疗。

2.2 两组患者近期疗效比较 在治疗后3个月，观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组患者生存率比较 在随访期间无失访病例。两组患者1 a生存率差异无统计学意义（P＞0.05），观察组2 a生存率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）；观察组中位PFS为12.4个月（95%可信区间为10.0～16.2），明显长于对照组的10.1个月，差异具有统计学意义（P＜0.05，图 2）。

2.4 两组并发症和药物毒副反应发生情况比较 患者在射频消融后主要出现轻度发热、局部疼痛和少量的胸腹腔积液，未出现严重感染、器官功能衰竭等严重并发症。两组患者均未出现严重药物毒副作用，观察组白细胞计数下降等毒副作用发生率均明显低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05，表4），经过对症治疗后上述毒副作用均得到有效控制。

图1 超声检查与增强CT图像对位表现 1：61岁男性肝转移患者门静脉矢状部超声检查与增强CT图像对位，可见肿瘤区域增强；2：该患者肝静脉超声检查与增强CT图像对位，可见清晰肿瘤结构；3：同一患者门静脉右干超声检查与增强CT图像对位，可见清晰肿瘤结构；4：同一患者实时虚拟导航系统引导下射频穿刺针刺入病灶，提示射频治疗精确度高，直达病灶

表2 两组近期疗效（%）比较

表3 两组生存率（%）比较

表4 两组不良反应发生率（%）比较

图2 两组PFS生存曲线比较

3 讨论

未经有效治疗的直肠癌肝转移患者中位PFS仅为6.7个月[12]。手术切除是其治疗的首选，但由于直肠癌患者确诊时多处于晚期，病情复杂，且常合并其他严重疾病，故仅有不到30%患者可接受或耐受手术治疗[13]。

射频消融可使肿瘤细胞膜类物质被破坏，蛋白质变性，造成肿瘤细胞死亡并诱导细胞凋亡，还可使肿瘤组织周围血管凝固坏死，肿瘤供血被中断后形成反应带，能够有效防止肿瘤细胞的血行转移[14，15]。随着射频消融技术和设备的进步和治疗经验的不断积累，其治疗无法切除的直肠癌肝转移患者可获得与手术切除相近的5 a生存率[16]。超声是射频消融治疗中最常用的影像学引导方法，但当病灶位于肋骨下或膈顶等位置时，超声无法清晰地显示病灶，也就无法应用该技术进行准确的穿刺定位[17]。实时虚拟导航是利用CT或MRI图像与超声相互融合用于实时导航的新技术，可通过图像对位的方式使CT或MRI图像与超声实时对位并融合，从而将超声简便实时的优点和CT或MRI的良好空间分辨力相互结合起来，最终较好地引导穿刺治疗，解决了部分患者因超声定位困难而导致治疗效果较差的问题[18，19]。

安替可胶囊由蟾皮和当归组成，具有解毒定痛、养血活血及软坚散结的功效，在治疗多种肿瘤中表现出较好的减毒增效作用，在临床中常被用于肿瘤的辅助治疗[20]。

本研究结果显示，观察组近期疗效总有效率、2 a生存率和PFS水平均明显高于对照组，提示安替可胶囊的使用可有效提高疗效，延长患者的生命。此外，治疗期间所有患者均未出现因进行射频消融或化疗而出现的严重并发症或药物不良反应。然而，本研究仍存在应用药物作用机制不清、样本量小和检测指标较少等不足，后期仍需进行深入改进研究。

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（收稿：2016-10-13）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy of Antike capsule given after ultrasound-guided radiofrequency ablation under guidance of real time virtual sonography navigation system in the treatmentof patients with hepaticrectal cancer metastases

Cao Guangcai，Bai Jiangjiang，Qi Wenhai，et al.Department of Anus&Intestine Surgery，Affiliated Hospital，Yan'an University，Yan’an 716000，Shaanxi Province

Objective To investigate the clinical effects of Antike capsule given after ultrasound-guided radiofrequency ablation under guidance of real time virtual sonography navigation system in the treatment of patients with hepatic rectal cancer metastases.Methods 74 patients with hepatic rectal cancer metastases were recruited in our hospital between Jan.2012 and Jan.2014，and the participants were randomly divided into two groups.37 patients in control group were treated with ultrasound-guided radiofrequency ablation under guidance of real time virtual sonography navigation system and FOLFOX6 regimen，and another 37 were given Antike orally after radiofrequency ablation and chemotherapy.All patients were followed-up for two years，and the short-term as well as long-term efficacy was evaluated with RECIST and non-progress free survival（PFS）.Results The total effective rate was 78.4%in the observation group，much higher than 62.2%in the control group （P＜0.05）；There was no significant difference as respect to 1 a survival rates in the two groups （89.2%vs.83.8%，P＞0.05），while the 2 a survival rate in the observation group was 67.5%，much higher than 54.1%in the control（P＜0.05）；the non-PFS in the observation was 12.4 m （95%CI 10.0～16.2），much longer than 10.1 m in the control（P＜0.05）.Conclusion Antike capsule combined with ultrasound-guided radiofrequency ablation in treatment of patients with hepatic rectal cancer metastases has a good efficacy，and worth to study further in clinical practice.

Hepatic metastases；Rectal cancer；Radiofrequency ablation；Ultrasound-guidance；Antike capsule；Real time virtual sonography navigation system

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.017

曹光材，男，35岁，硕士研究生，主治医师。主要从事结肠直肠肿瘤的治疗学研究。E-mail:caoguangcai1981@163.com