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脱羧法合成色胺的工艺研究

2017-10-18刘九知于河舟

沈阳化工大学学报 2017年3期
关键词:丁酮粗品色氨酸

吴 静, 白 洁, 刘九知, 于河舟, 周 凯

(东北制药集团股份有限公司, 辽宁 沈阳 110027)

脱羧法合成色胺的工艺研究

吴 静, 白 洁, 刘九知, 于河舟, 周 凯

(东北制药集团股份有限公司, 辽宁 沈阳 110027)

色氨酸为起始原料,在丁酮催化下,以二苯醚为溶剂进行脱羧反应得到色胺.目标化合物经过红外、熔点和色谱-质谱联用的方法确认了结构,总收率84.4 %.合成色胺的脱羧反应的最佳条件为:丁酮与色胺酸摩尔比为0.045,反应温度为120 ℃,反应时间为8 h,粗品收率可达99.4 %.实验证明,该路线工艺简单,收率显著提高,适合工业化生产.

色胺; 脱羧; 合成

色胺是重要的生物及制剂中间体,在药物合成中有广泛的应用.目前文献报道有以下4种色胺的合成方法:(a)以吲哚为原料,经Vilsmeier、缩合、氢化三步反应制得色胺[1-2];(b)以吲哚为原料,经Mannich、氰化、氢化三步反应制得色胺[3];(c)以苯胺和丙二酸二乙酯为原料,经取代、水解、重氮化等七步反应制得色胺[4];(d)以邻溴苯甲酸为原料,经酰化、取代、消除等五步反应制得色胺[5-6].色胺的化学结构式如下:

方法(a)步骤较长,需要3步反应制得色胺,并且使用到腐蚀性较强的三氯氧磷,对反应设备的要求较高,其中还用到钯碳催化氢化还原反应,危险性较大,对设备和操作人员的要求较高,不利于工业生产.方法(b)步骤较长,并且需用到剧毒的氰化物,不利于环保,在操作和后处理时造成巨大困难,也不利于工业生产.方法(c)和(d)步骤过长,工艺周期久,操作繁琐,总收率低,均不利于工业生产.

在查阅大量文献的基础上,我们采用全新的色胺合成工艺:以色氨酸为原料,在丁酮催化下,以二苯醚为反应溶剂,经过脱羧反应制得色胺.该反应步骤短,原料廉价易得,操作简单,避免使用腐蚀性强的三氯氧磷和剧毒的氰化物,也不需要经过危险的催化氢化反应,并且该方法收率高,产品纯度好,符合环保要求,利于工业生产.色胺的合成路线为:

1 实验部分

1.1主要仪器和药品

Waters′ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色谱-质谱联用仪,英国Waler公司;NICOLET iS10 傅里叶变换红外光谱仪;SGW X-4显微熔点仪,上海安亭科学仪器厂.

色氨酸由天津金瑞化工有限公司生产,其他试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产,所用试剂均为分析纯.

1.2 合 成

1.2.1 色胺粗品的合成

向500 mL安装冷凝器的四颈瓶中加入50 g(0.245 mol)色氨酸、1 mL(0.011 mol)丁酮和150 mL二苯醚,升温至内温120 ℃,搅拌8 h.将反应液降温至50 ℃,加入2 mol/L盐酸100 mL,搅拌数分钟,分层.有机相中再加入2 mol/L盐酸100 mL萃取一次.合并有机相,用5 mol/L氢氧化钠水溶液100 mL调pH至10.二氯甲烷萃取两次(100 mL和50 mL各一次),饱和食盐水100 mL洗一次.减压浓缩,得到黄色固体39 g,粗品收率99.4 %,纯度88 %(质量分数).

1.2.2 色胺的精制

将39 g粗品加入到250 mL茄形瓶中,加入100 mL水,常温下搅拌数分钟.将浓盐酸25 mL滴加到茄形瓶中,常温下搅拌数分钟后抽滤,滤去不溶物,得淡黄色澄清液体.在0 ℃条件下,将120 mL 2.5 mol/L氢氧化钠溶液滴加到此黄色澄清溶液中,加完后在0 ℃条件下继续搅拌1 h.抽滤,水洗,得淡黄色固体33.1 g,精制收率84.9 %,质量分数为99.9 %,总收率84.4 %.经过质谱(图1)和熔点方法确认了结构,LC-MS (Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ):[M+H]+=161,色胺相对分子质量为160.215 7,质谱图1中161归属为色胺酸加氢离子相对分子质量,144归属为色胺酸加氢离子脱NH2相对分子质量.熔点 (SGW X-4显微熔点仪):114.5~115.8 ℃(文献报道色胺的熔点为113~116 ℃).

图1 质谱

2 结果与讨论

2.1 工艺优化

为了寻找合成色胺的最佳工艺条件,分别考察了催化剂丁酮用量、反应温度和反应时间对反应粗品收率的影响.

2.1.1 丁酮用量对脱羧反应收率的影响

只改变丁酮用量,其余反应条件同1.2.1,考察丁酮用量对脱羧反应时间和粗品收率的影响,结果见表1.由表1可见:综合脱羧收率和反应时间,催化剂丁酮在此反应条件下的最佳用量为1 mL.

表1 丁酮用量对脱羧反应收率的影响

2.1.2 反应温度对脱羧反应收率的影响

只改变反应温度,其余反应条件同1.2.1,考察脱羧反应温度对脱羧反应时间和收率的影响,结果见表2.由表2可见:反应温度为120 ℃可使脱羧反应获得最高粗品收率(99.4 %),反应温度过高或过低对脱羧反应收率均产生负面影响.

表2 反应温度对脱羧反应时间的影响

2.1.3 反应时间对脱羧反应收率的影响

只改变反应时间,其余反应条件同1.2.1,考察反应时间对脱羧反应收率的影响,结果见表3.由表3可见:反应时间为8 h可使脱羧反应获得最高粗品收率(99.4 %),若时间过长,造成副产物过多,若时间过短,反应不完全.

表3 反应时间对脱羧反应收率的影响

2.2 结果分析

综上所述,合成色胺的关键步骤——脱羧反应的最佳条件为:丁酮与色氨酸摩尔比为0.045,反应温度为120 ℃,反应时间为8 h,粗品收率可达99.4 %.

3 结 论

采用色氨酸为起始原料,在丁酮催化下以二苯醚为反应溶剂,经过脱羧反应制得色胺,并且考察了最佳反应条件,总收率84.4 %,比现有的合成工艺收率显著提高. 摒弃了现有色胺合成工艺步骤繁琐、需要用到剧毒氰化物的不利因素,全新的色胺合成工艺具有原料廉价易得、操作简单、符合环保要求,具有适合工业化生产的优势,为色胺系列产品的进一步开发提供了保障.

[1] 沈华林,陈国华,程煜,等.色胺的合成工艺改进[J].化学世界,1998,39(4):198-199.

[2] 彭学东,张梅,赵金召,等.一种重要医药化工中间体色胺合成工艺:CN103086945A[P].2013-05-08.

[3] THESING J,SCHÜLDE F.Notiz ÜBer Die Präparative Darstellung von Heteroauxin Und Tryptamin[J].Chemische Berichte,1952,85(4):324-327.

[4] BARAN A,GÜNEL A,BALCI M.Synthesis of Bicyclo[2.2.2]octane-2,3,5,6,7,8 Hexols (Bishomoinositols) as Glycosidase Inhibitors[J].The Journal of Organic Chemistry,2008,73(12):4370-4375.

[5] WOLFROM M L,OLIN S M,EVANS E F.The Action of Diazomethane upon Acyclic Sugar Derivatives.V1.1D-Sorbose2[J].J.Am.Chem.Soc.,1944,66(2):204-206.

[6] FLEMING I,WOOLIAS M.ChemInform Abstract:A New Synthesis of Indoles Particularly Suitable for the Synthesis of Tryptamines and Tryptamine Itself[J].Chem Inform,1979,10(24):829-837.

Abstract: Tryptamine was synthesized by decarboxylation reaction of tryptophan with diphenyl ether using butanone as the catalyst.The target compound structure was confirmed by IR,melting point and LCMS.The overall yield was 84.4 %.The optimum condition for decarboxylation of synthetic tryptamine were as follows:molar ratio of butanone to tryptophan was 0.045,reaction temperature was 120 ℃,reaction time was 8 h,crude yield was 99.4 %.Experimental results showed that this process had advantages of simple technique,high yield.

Keywords: tryptamine; decarboxylation; synthesis

NewMethodfortheSynthesisofTryptamine—Decarboxylation

WU Jing, BAI Jie, LIU Jiu-zhi, YU He-zhou, ZHOU Kai

(Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd, Shenyang 110027, China)

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.03.004

TQ463+.53

A

2015-10-27

吴静(1979-),女(满族),黑龙江牡丹江人,工程师,硕士,主要从事药物合成工艺的开发及改进.

2095-2198(2017)03-0215-03

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