胰管支架对伴有危险因素的患者发生ERCP术后胰腺炎的预防作用*

贾国法 单 红 吴丽颖 张 迪 王金芝 王晓天 朱良松

安徽省淮北市人民医院消化内科(235000)

胰管支架对伴有危险因素的患者发生ERCP术后胰腺炎的预防作用*

贾国法#单 红 吴丽颖 张 迪 王金芝 王晓天 朱良松

安徽省淮北市人民医院消化内科(235000)

背景：胰腺炎是ERCP的主要并发症，多个危险因素累加会增加发生风险。研究显示临时胰管支架可降低ERCP术后胰腺炎(PEP)发生率。目的：探讨胰管支架置入预防伴有危险因素的患者发生PEP的有效性和安全性。方法：选取2013年11月—2016年11月安徽省淮北市人民医院接受ERCP且具备1项及以上PEP相关危险因素的患者，随机分为胰管支架置入组(观察组)和未置入胰管支架组(对照组)。比较两组患者术后4 h、24 h、48 h血淀粉酶水平和PEP发生率。结果：共297例患者纳入研究，其中观察组147例，对照组150例。两组患者性别、年龄和ERCP疾病谱等均无明显差异(P>0.05)。观察组PEP发生率显著低于对照组(6.1%对16.0%，P<0.05)，术后4 h、24 h、48 h血清淀粉酶水平显著低于相应对照组(P<0.05)，但两组术后高淀粉酶血症发生率无明显差异(59.2%对54.7%，P>0.05)。结论：预防性胰管支架置入可降低伴有PEP危险因素患者的PEP发生率，尤其可降低PEP的严重程度，但高淀粉酶血症的发生率并未下降。

胰胆管造影术, 内窥镜逆行； 支架； ERCP术后胰腺炎； 高淀粉酶血症； 危险因素

Background: Pancreatitis is the main complication of ERCP, and a variety of risk factors will increase its risk. Studies showed that temporary pancreatic duct stent can reduce the incidence of post-ERCP pancreatitis (PEP).Aims: To study the efficacy and safety of prophylactic pancreatic duct stenting on preventing PEP in patients with risk factors.Methods: Patients undergone ERCP and accompanied with one or more PEP-associated risk factors from November 2013 to November 2016 at Huaibei People’s Hospital were enrolled, and were divided randomly into pancreatic duct stenting group (observation group) and non-stenting group (control group). Serum levels of amylase at 4, 24 and 48 hours after the procedure and incidence of PEP were compared between the two groups.Results: A total of 297 patients were enrolled, and 147 patients were in observation group, and 150 patients in control group. No significant differences in gender, age and ERCP disease spectrum were found between the two groups (P>0.05). Incidence of PEP was significantly decreased in observation group than in control group (6.1%vs. 16.0%,P<0.05). Serum levels of amylase at 4, 24 and 48 hours after the procedure were significantly decreased in observation group than in corresponding control group (P<0.05), however, no significant difference in incidence of hyperamylasemia was found between the two groups (59.2%vs. 54.7%,P>0.05).Conclusions: Prophylactic pancreatic duct stenting may decrease the incidence of PEP in patients accompanied with PEP-associated risk factors, especially could decrease the severity of PEP. However, the incidence of hyperamylasemia is not decreased.

KeywordsCholangiopancreatography, Endoscopic Retrograde; Stents; Post-ERCP Pancreatitis; Hyperamylasemia; Risk Factors

ERCP最常见的并发症是ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)，患者相关危险因素和操作者相关危险因素均可增加PEP的发生率。多项研究发现PEP的发生率为3%～15%，伴有危险因素者的发生率甚至可达30%～50%[1-4]。少数患者会进展至重度胰腺炎，故PEP的预防一直是消化内镜学者关注的热点。已有多项临床研究[5-6]发现，胰管支架可作为预防PEP的有效手段。本前瞻性随机对照研究通过对伴有PEP危险因素的ERCP患者采取临时胰管支架置入，并观察胰管支架对PEP的预防作用，旨在评价此项技术对PEP的有效性和安全性。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年11月—2016年11月安徽省淮北市人民医院消化内镜中心接受ERCP操作的患者，所有患者均有明确的ERCP诊疗适应证。纳入研究的病例具备1项及以上PEP相关危险因素(患者相关危险因素或操作相关危险因素)，且均为胆管相关疾病ERCP操作病例。PEP相关患者危险因素为[1,7]：①疑似Oddi括约肌功能障碍(SOD)；②年轻患者(年龄≤50岁)；③女性；④复发性胰腺炎病史；⑤有PEP病史；⑥术中胆总管未发现结石；⑦胆红素正常患者。PEP相关操作危险因素为：①插管困难，导丝反复进入胰管≥3次；②经胰管括约肌切开术；③括约肌球囊扩张术；④括约肌预切开术。排除标准：①无任何相关危险因素的常规ERCP操作(包括高龄女性伴明确胆管疾病且常规ERCP操作较顺利的患者)；②术前伴有血淀粉酶升高的急性胆源性胰腺炎患者；③慢性胰腺炎患者。本研究方案由安徽省淮北市人民医院伦理委员会审批通过。所有入选患者均签署ERCP手术知情同意书，告知ERCP所获得的益处和风险。

二、研究方法

1. 患者分组：按随机数字表法，将患者分为胰管支架组(观察组)和未置入胰管支架组(对照组)。由一名固定的专业医师连续观察ERCP操作病例，操作前和操作过程中评估患者相关危险因素和操作相关危险因素。

2. 主要器械和材料：胰管支架为美国COOK单猪尾塑料胰管支架(直径5Fr、长度5 cm)，日本Olympus TJF-240、JF-260V电子十二指肠镜。直径1.0 cm/1.2 cm/1.4 cm胆道柱状扩张球囊(常州市久虹医疗器械有限公司)，胆道金属支架(南京微创医学科技股份有限公司)，鼻胆引流管(上海辛菖医疗器械有限公司)。

3. 操作方法：ERCP术前10 min肌内注射或静脉注射地西泮5～10 mg、哌替啶50 mg，术中行密切监护。①导丝预先进入胰管置入胰管支架的操作方法：十二指肠镜下找到主乳头，常规ERCP插管，导丝预先进入胰管，即保留此根胰管导丝，再用另一根导丝+切开刀重新选择性胆管插管，插管成功后完成乳头括约肌切开、气囊扩张、取石、支架置入等治疗。如患者纳入观察组，即循胰管导丝置入临时胰管支架；如纳入对照组，即拔出胰管导丝。②导丝未预先进入胰管置入胰管支架的操作方法：常规ERCP插管，导丝未预先进入胰管，胆管超选成功后行乳头括约肌切开。如患者纳入观察组，用导丝寻找胰管开口，超选胰管，随即放置胰管支架；如纳入对照组，无需超选胰管。ERCP术后给予患者常规处理。

4. PEP和高淀粉酶血症的定义：参照1991年Cotton等[8]专家组共识意见，将PEP定义为ERCP术后出现胰腺炎相关症状(新出现或加重的腹部疼痛)持续超过24 h，同时伴有血清淀粉酶水平超过正常值上限3倍(本院血淀粉酶检测正常值为35～135 U/L)。PEP并发症严重程度分为轻度(住院天数较预期延长2～3 d)、中度(住院天数较预期延长4～10 d)、重度(住院天数较预期延长>10 d，需采用介入或手术等治疗，出现胰腺坏死或假性囊肿)。ERCP术后血淀粉酶高于正常值上限即定义为高淀粉酶血症。

5. 观察指标：术前和术后4 h、24 h、48 h检测血清淀粉酶，观察患者腹痛情况，判断腹痛是否由PEP引起。行腹部CT，统计PEP和高淀粉酶血症发生情况。

三、统计学分析

结 果

一、患者分组情况

研究期间共1 025例患者接受ERCP，最终纳入符合标准的患者297例，并随机分为观察组(n=147)和对照组(n=150)。147例观察组中，男62例，女85例，年龄15～98岁，平均(66.78±16.63)岁。150例对照组中，男54例，女96例，年龄19～93岁，平均(68.25±14.97)岁。两组患者性别构成、年龄和ERCP疾病谱方面相比差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)，说明基线资料具有可比性。

表1 两组患者一般资料和ERCP疾病谱情况

二、ERCP治疗情况

共295例患者完成胆管治疗操作，成功率为 99.3%。2例未完成胆管超选，其中1例为观察组患者，导丝反复多次进入胰管，超选胆管均不成功，结合乳头预切开仍超选胆管失败，但成功置入了预防性胰管支架；另1例为对照组患者，超选胆管失败后行经皮经肝胆管引流(percutaneous transhepatic cholanic drainage, PTCD)治疗。但上述2例均符合本组临床试验标准，故最终纳入本研究。观察组胰管支架置入成功率为100%，其中导丝预先进入胰管置入胰管支架102例(69.4%)；导丝未预先进入胰管45例(30.6%)，完成胆管操作后超选胰管置入临时胰管支架，置入成功率为100%。除PEP外，两组患者发生迟发性出血1例(0.3%)，近期胆管感染3例(1.0%)，给予再次内镜下止血和内镜下鼻胆管引流术，均控制了并发症。

三、血淀粉酶水平

与对照组相比，观察组术后4 h、24 h和48 h血淀粉酶水平均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)(图1、表2)。但两组术后48 h血淀粉酶水平均未恢复至术前水平。

图1 两组术前和术后血淀粉酶水平

四、术后高淀粉酶血症和PEP发生情况

观察组和对照组术后高淀粉酶血症发生率相比无明显差异(59.2%对54.7%，P>0.05)。观察组PEP发生率显著低于对照组(6.1%对16.0%，P<0.05)。观察组与对照组PEP严重程度相比差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

12例疑似SOD患者中，置入临时胰管支架者无一例发生PEP，未置入胰管支架者4例(80.0%)发生PEP，其中1例为重度胰腺炎。33例PEP患者术后给予禁食禁水、胃肠减压、生长抑素、抗炎补液等治疗，其中32例轻中度PEP患者血淀粉酶在48～120 h内均恢复正常，临床症状完全消失，复查CT示胰腺形态正常、胰周无明显渗出，住院时间相对延长。1例重度PEP患者术后1周出现胰腺假性囊肿，囊肿直径8 cm，经皮穿刺引流术后囊肿逐渐缩小，6个月复查囊肿完全吸收。

五、胰管支架留置时间和取出情况

147例置入胰管支架的观察组患者中，2例术后支架自行脱落，自行脱落率仅为1.4%；其余145例胰管支架留置时间至少为48 h，最长168 h，多数留置时间为72 h，均通过胃镜取出。

讨 论

目前PEP的发生机制仍未完全明确，通常认为与ERCP导致的机械性、化学性直接损伤、胰酶激活以及微生物逆流和胰管内压力增高等诸多因素有关。Tarnasky等[9]的研究发现具有开放副乳头的患者，当主乳头阻塞且有替代的引流通道时，PEP发生率较低，提示改善胰管引流可降低PEP发生率。多数研究认为乳头插管所致的Oddi括约肌痉挛和乳头水肿引起的胰液引流受阻是PEP发生的主要原因[9-10]。由此可见，胰管引流障碍是PEP发病的主要机制之一。

研究发现胰管支架可使胰液引流通畅，降低胰管压力，减少酶与底物的反应，对PEP有预防的作用。Smithline等[11]的随机对照试验对临时胰管支架预防高危患者发生PEP的作用进行评估，结果显示试验组PEP和中重度胰腺炎发生率均显著低于对照组。一些临床随机对照试验和meta分析[12-15]已证实选择性胰管支架置入能降低高危患者PEP的发生率。郝立校等[16]的meta分析发现，胰管支架可降低PEP的发生率，尤其是可降低胰腺炎的严重程度。

表2 两组患者ERCP术前和术后血淀粉酶水平比较

*与同时间点对照组比较，P<0.05

表3两组患者ERCP术后高淀粉酶血症和PEP发生情况比较n(%)

组 别例数术后高淀粉酶血症PEP轻度中度重度观察组14787(59.2)8(5.4)1(0.7)0对照组15082(54.7)16(10.7)7(4.7)1(0.7)

具有患者和操作相关的危险因素会增加PEP风险，多个危险因素存在累加效应，极易并发较严重的PEP。本研究纳入病例至少具备1项PEP相关危险因素，多数患者具备多个危险因素，结果显示胰管支架组PEP发生率明显低于未置入胰管支架组(6.1%对16.0%，P<0.05)，且胰管支架组PEP严重程度多数为轻度，而未置入胰管支架组以中度PEP常见，甚至1例为重度PEP。说明胰管支架置入对于伴有多个PEP危险因素的患者具有较好的PEP预防作用，尤其可预防较为严重PEP的发生。本研究纳入了12例疑似SOD患者，其中7例纳入观察组，置入了临时胰管支架，无一例发生PEP；5例纳入对照组，4例发生PEP，其中1例为重度胰腺炎。SOD患者是PEP的高危人群，尤其易发生重度胰腺炎，对这类高危人群行ERCP时，术前和术中应行全面评估，置入胰管支架更有重要意义。本研究还发现，胰管支架组高淀粉酶血症发生率较高，与未置入胰管支架组相似，这一结果与王安等[17]的研究结果存在较大差异。可能与本研究纳入的病例均具备多个PEP危险因素有关，只要进入胰管的器械操作如导丝和胰管支架，均可能诱发炎症反应，甚至导致胰管损伤。但这种高淀粉酶血症多无实际的临床意义，无需特殊治疗，一般72 h内可恢复正常水平。

目前对临时胰管支架的类型、长度和直径尚无一致的标准。口径较细、较短的支架理论上可能对胰管损伤较小，但存在短时间内脱落的缺点，无法起预防的作用。单猪尾直径5Fr塑料胰管支架目前应用较多[18]，单猪尾设计可避免支架向胰管内移位，适宜的口径和长度又使支架不会短时间内脱落。导丝预先进入胰管置入支架的难度不高，但作为临床研究，导丝未预先进入胰管，如评估患者具备PEP高危险因素，完成胆管操作后，再超选胰管置入胰管支架确实存在一定难度或潜在风险，这需要操作者具备十分娴熟的ERCP操作经验。笔者建议，超选胰管前最好行乳头括约肌切开，看清胰管开口方向，再用导丝超选，尽量不用导管或切开刀触碰胰管开口，可避免胰管开口的插管损伤。本研究超选胰管置入胰管支架45例，成功率为100%。临时胰管支架的留置时间目前尚缺乏统一的标准，理论上而言，胰管支架在ERCP术后至少应留置24 h，但一般不超过1～2周。并发PEP者往往在ERCP术后8～12 h开始出现腹痛等症状并伴有血淀粉酶水平升高，这一时期乳头肿胀、胰管上皮水肿等病变程度可能最为严重，留置胰管支架可降低胰管压力，发挥最佳效能。但胰管支架留置时间如超过2周，则可能引起胰管扭曲、狭窄等损伤。本研究超选胰管置入单猪尾直径5Fr、长度5 cm的胰管支架，仅2例患者的支架自行脱落，其余均在1周内通过胃镜取出，且多数在72 h内，随访观察未发现胰腺损伤现象。

综上所述，预防性置入临时胰管支架对于伴有PEP危险因素的患者可降低PEP发生率，尤其可降低胰腺炎的严重程度，是预防PEP的有效方法，但有较高的术后高淀粉酶血症发生率。不足之处在于本研究为单中心前瞻性随机对照研究，且未涉及不同直径和长度的胰管支架，胰管支架预防应用的诸多问题如筛查最佳受益人群和超选胰管的风险，仍需行进一步大样本、多中心的临床随机对照研究探讨。

1 Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study[J]. Gastrointest Endosc, 2001, 54 (4): 425-434.

2 Cheng CL, Sherman S, Watkins JL, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective multicenter study[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101 (1): 139-147.

3 Vihervaara H, Salminen P, Hurme S, et al. Female gender and post-ERCP pancreatitis: is the association caused by difficult cannulation? [J]. Scand J Gastroenterol, 2011, 46 (12): 1498-1502.

4 贾国法, 邹晓平, 王美玲, 等. ERCP术后胰腺炎危险因素分析[J]. 临床消化病杂志, 2005, 17 (1): 34-36.

5 Tsuchiya T, Itoi T, Sofuni A, et al. Temporary pancreatic stent to prevent post endoscopic retrograde cholangiopan-creatography pancreatitis: a preliminary, single-center, randomized controlled trial[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2007, 14 (3): 302-307.

6 Fazel A, Quadri A, Catalano MF, et al. Does a pancreatic duct stent prevent post-ERCP pancreatitis? A prospective randomized study[J]. Gastrointest Endosc, 2003, 57 (3): 291-294.

7 Freeman ML, Guda NM. Prevention of post-ERCP pancreatitis: a comprehensive review[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 59 (7): 845-864.

8 Cotton PB, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus[J]. Gastrointest Endosc, 1991, 37 (3): 383-393.

9 Tarnasky PR, Palesch YY, Cunningham JT, et al. Pancreatic stenting prevents pancreatitis after biliary sphincterotomy in patients with sphincter of Oddi dysfunction[J]. Gastroenterology, 1998, 115 (6): 1518-1524.

10 Iorgulescu A, Sandu I, Turcu F, et al. Post-ERCP acute pancreatitis and its risk factors[J]. J Med Life, 2013, 6 (1): 109-113.

11 Smithline A, Silverman W, Rogers D, et al. Effect of prophylactic main pancreatic duct stenting on the incidence of biliary endoscopic sphincterotomy-induced pancreatitis in high-risk patients[J]. Gastrointest Endosc, 1993, 39 (5): 652-657.

12 Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA, et al; U.S. Cooperative for Outcomes Research in Endoscopy (USCORE). A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J]. N Engl J Med, 2012, 366 (15): 1414-1422.

13 Mazaki T, Mado K, Masuda H, et al. Prophylactic pancreatic stent placement and post-ERCP pancreatitis: an updated meta-analysis[J]. J Gastroenterol, 2014, 49 (2): 343-355.

14 Dai HF, Wang XW, Zhao K. Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2009, 8 (1): 11-16.

15 Elmunzer BJ, Waljee AK, Elta GH, et al. A meta-analysis of rectal NSAIDs in the prevention of post-ERCP pancreatitis[J]. Gut, 2008, 57 (9): 1262-1267.

16 郝立校, 龚彪, 别里克. 胰管支架预防高危ERCP术后胰腺炎的荟萃分析[J]. 中华消化内镜杂志, 2010, 27 (2): 94-98.

17 王安, 蔡旺, 秦鸣放, 等. 胰管支架和非甾体类抗炎药预防胆总管取石术后胰腺炎的前瞻性随机对照研究[J]. 中华消化内镜杂志, 2014, 31 (8): 439-443.

18 Brackbill S, Young S, Schoenfeld P, et al. A survey of physician practices on prophylactic pancreatic stents[J]. Gastrointest Endosc, 2006, 64 (1): 45-52.

(2017-03-03收稿；2017-04-20修回)

EffectofProphylacticPancreaticDuctStentingonPost-ERCPPancreatitisinPatientsWithRiskFactors

JIAGuofa,SHANHong,WULiying,ZHANGDi,WANGJinzhi,WANGXiaotian,ZHULiangsong.

DepartmentofGastroenterology,HuaibeiPeople’sHospital,Huaibei,AnhuiProvince(235000)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.008

安徽省淮北市科技计划项目(20140306)

#Email: jiaguofahb@sina.com