APRI、FIB-4联合对慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的诊断价值*

马晓辉 张 新 游 云 蒋丽丽 赵 金 阿依古力·阿不力米提 聂占国#

石河子大学医学院1(832000) 中国人民解放军新疆军区总医院消化科2

APRI、FIB-4联合对慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的诊断价值*

马晓辉1,2张 新2游 云2蒋丽丽2赵 金2阿依古力·阿不力米提2聂占国2#

石河子大学医学院1(832000)中国人民解放军新疆军区总医院消化科2

背景：APRI、FIB-4诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的准确性不高，尤其是对显著肝纤维化(F≥2)。无创肝纤维化模型联合诊断已成目前研究的热点，但APRI联合FIB-4的诊断价值尚不明确。目的：探讨APRI、FIB-4联合对慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的诊断价值。方法：选取2011年1月—2016年10月新疆军区总医院171例慢性乙型肝炎患者，检测肝生化、血常规，行肝穿刺活检。计算APRI、FIB-4，绘制ROC曲线，确定APRI、FIB-4诊断显著肝纤维化的临界值，建立APRI和FIB-4联合诊断的模式。结果：随着肝纤维化程度的加重，APRI、FIB-4逐步升高，组间相比差异有统计学意义(P<0.05)。APRI和FIB-4的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.812、0.770。FIB-4诊断显著肝纤维化的敏感性优于APRI。APRI联合FIB-4诊断显著肝纤维化的敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值和准确性均优于两者单独使用，且模式二的诊断特异性、准确性优于模式一。结论：APRI、FIB-4联合可提高显著肝纤维化的诊断准确性。

APRI； FIB-4； 乙型肝炎, 慢性； 肝硬化； 诊断

Correspondenceto: NIE Zhanguo, Email: niezg@sina.com

Background: The diagnostic accuracy of APRI and FIB-4 for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B is not high, especially for significant liver fibrosis (F≥2). Noninvasive diagnosis for liver fibrosis has become a research hot spot; and the diagnostic value of APRI combined with FIB-4 is not clear.Aims: To investigate the diagnostic value of APRI combined with FIB-4 for significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.Methods: A total of 171 patients with chronic hepatitis B from January 2011 to October 2016 at General Hospital of Xinjiang Military Region were enrolled. Liver biochemical indices, routine blood test and liver biopsy pathology were performed. APRI and FIB-4 were calculated, ROC curve was drawn, and cutoff value of APRI and FIB-4 for diagnosing significant liver fibrosis was determined, and mode of APRI combined with FIB-4 for diagnosing significant liver fibrosis was established.Results: With the increase in degree of liver fibrosis, APRI and FIB-4 were gradually increased (P<0.05). Area under ROC curve (AUC) for APRI and FIB-4 were 0.812 and 0.770, respectively. The sensitivity of FIB-4 for diagnosing significant liver fibrosis was higher than that of APRI. Sensitivity, specificity, negative predictive value, positive predictive value, and accuracy of APRI combined with FIB-4 for diagnosing significant liver fibrosis were superior to APRI or FIB-4 used alone; and the specificity, accuracy of mode 2 were superior to mode 1.Conclusions: APRI combined with FIB-4 can increase the accuracy for diagnosing significant liver fibrosis.

KeywordsAPRI; FIB-4; Hepatitis B, Chronic; Liver Cirrhosis; Diagnosis

目前诊断肝纤维化的“金标准”仍是肝活检，但肝活检为有创操作，存在取样误差、不同病理阅片者主观偏倚等缺点[1-3]。因此，近年肝纤维化的无创诊断已成为研究热点，其中APRI、FIB-4应用较为广泛[4]。但有报道[5]认为，APRI、FIB-4单独使用诊断肝纤维化的准确性不超过75%，误诊率和漏诊率较高。目前关于APRI、FIB-4联合应用的报道较少见，本研究探讨两者联合对慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化(F≥2)的诊断价值，旨在提高慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的诊断准确性。

对象与方法

一、研究对象

选取2011年1月—2016年10月新疆军区总医院消化科经皮肝穿刺活检确诊的慢性乙型肝炎住院患者，诊断均符合2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]标准。排除标准：①曾有抗病毒治疗史；②排除其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、遗传代谢性疾病；③检查前7 d有饮酒史。本研究方案由新疆军区总医院伦理委员会审批通过，入选者均取得知情同意。

二、研究方法

1. 实验室检查：所有患者于入院当天接受空腹肝生化全检、血常规和凝血功能检查，计算APRI、FIB-4。APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)，FIB-4=(年龄×AST)/(PLT×ALT的平方根)。

2. 组织学检查：取肝组织，长度不少于0.9 cm，4%甲醛溶液浸泡并制成蜡片，行HE染色和Masson染色，于光学显微镜下进行观察，由经验丰富的病理科医师阅片。肝组织炎症和纤维化程度按照Metavir评分[4]进行评估。

三、统计学分析

结 果

一、患者概况

研究期间共纳入171例慢性乙型肝炎患者，其中男102例，女69例，平均年龄(42.8±11.3)岁； F0期患者21例(12.3%)，F1期58例(33.9%)，F2期55例(32.2%)，F3期26例(15.2%)，F4期11例(6.4%)，显著肝纤维化(F2～F4)92例(53.8%)。不同纤维化分期患者的性别、年龄和ALP相比差异无统计学意义，而ALT、AST、GGT、PLT、INR、APRI、FIB-4相比差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

二、APRI、FIB-4诊断显著肝纤维化的价值

APRI和FIB-4的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.812 (0.746～0.877)、0.770 (0.698～0.842)(图1、图2)。当APRI界值为1.3时，其诊断显著肝纤维化的特异性较高(93.7%)；而APRI界值为0.5，其敏感性较高(80.4%)。当FIB-4界值为1.4时，其特异性高于APRI界值为0.5的特异性，而敏感性高于APRI界值为1.3的敏感性(表2)。

三、APRI、FIB-4联合诊断显著肝纤维化的价值

联合APRI、FIB-4创建了两种诊断流程(图3)。

表1 慢性乙型肝炎患者临床指标的比较

表2 APRI、FIB-4诊断显著肝纤维化的价值

图1 APRI诊断慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的ROC曲线

图2 FIB-4诊断慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化的ROC曲线

所有患者首先由APRI诊断，在模式一流程下，125例(73.1%)患者被FIB-4诊断；而模式二流程下，仅52例(30.4%)患者可被FIB-4诊断。两种模式诊断显著肝纤维化的敏感性分别为79.3%、72.8%，特异性分别为74.7%、88.6%，NPV分别为75.6%、73.7%，PPV分别为78.5%、88.2%，诊断准确性分别为77.2%、80.1%。

APRI的F0～F1界值为0.5，Fn.c界值为0.5～1.3，F≥2界值为1.3；FIB-4界值为1.4

图3 APRI、FIB-4联合的两种诊断流程图

讨 论

肝纤维化是肝脏对抗各种原因所致肝实质细胞破坏的自我修复过程，如进一步发展就会导致肝硬化[6]。早期积极干预治疗可逆转肝纤维化的发展[7-8]，减缓肝硬化的形成。目前肝穿刺活检仍是诊断肝纤维化的主要方法，但其为有创检查，不适合用于疾病的动态监测。因此，无创肝纤维化模型成为评估肝纤维化程度的重要参考指标，提高无创肝纤维化指标(如APRI、FIB-4)在慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化诊断中的准确性，对于指导临床抗病毒治疗具有重要意义。

常规评估肝功能的血清学指标ALT、AST无法准确评估肝纤维化严重程度，但由这些常规指标计算出来的APRI、FIB-4评估肝纤维化程度，与肝组织活检具有较好的一致性。刘京等[9]的研究结果显示，APRI、FIB-4诊断慢性乙型肝炎肝纤维化与肝组织活检具有良好的一致性，其Pearson相关系数分别为0.418、0.589(P<0.01)。提示APRI、FIB-4可用于评估慢性乙型肝炎肝纤维化严重程度，与肝活检具有较好的相关性。

进一步分析显示，FIB-4诊断显著肝纤维化的AUC较APRI略低，分别为0.770(0.698～0.842)和0.812(0.746～0.877)。说明FIB-4、APRI诊断显著肝纤维化的价值具有一定差异。但多项研究[10-12]结果显示FIB-4和APRI诊断显著肝纤维化的AUC无明显差异，与本研究结果有一定差异。有报道称，年龄对肝纤维化的诊断具有一定影响[10]。本组研究对象平均年龄(42.8±11.3)岁，年龄偏小可能导致本研究结果与上述研究存在一定差异。

Sebastiani等[13]的研究发现，联合APRI、Forns指数和Fibrotest可提高丙型肝炎患者显著肝纤维化的诊断率。本研究进一步联合APRI、FIB-4建立了两种不同的诊断模式，并对显著肝纤维化程度进行预测，结果显示两种模式均有较高的诊断价值，模式一的敏感性(79.3%对72.8%)、NPV(75.6%对73.7%)高于模式二，而特异性(74.7%对88.6%)、PPV(78.5%对88.2%)、诊断准确性(77.2%对80.1%)低于模式二。综合而言，第二种诊断流程对显著肝纤维化排除和诊断具有较高的意义，不仅可诊断全部患者，而且可明显提高显著肝纤维化的诊断准确性。APRI、FIB-4联合的流程较两指标单独使用稍显复杂，但对显著肝纤维化诊断准确性明显提高。但由于本研究纳入患者样本量较少，因此结论还需行大样本、多中心研究进一步证实。

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12 Zhang Z, Wang G, Kang K, et al. The Diagnostic Accuracy and Clinical Utility of Three Noninvasive Models for Predicting Liver Fibrosis in Patients with HBV Infection[J]. PLoS One, 2016, 11 (4): e0152757.

13 Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2006, 44 (4): 686-693.

(2017-03-08收稿；2017-04-21修回)

DiagnosticValueofAPRICombinedWithFIB-4forSignificantLiverFibrosisinPatientsWithChronicHepatitisB

MAXiaohui1,2,ZHANGXin2,YOUYun2,JIANGLili2,ZHAOJin2,AYIGULI·Abulimiti2,NIEZhanguo2.

1ShiheziUniversitySchoolofMedicine,Shihezi,XinjiangUygurAutonomousRegion(832000);2DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofXinjiangMilitaryRegionofChinesePLA,Urumqi

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.007

新疆维吾尔自治区自然科学基金(2015211C237)

#本文通信作者，Email: niezg@sina.com