新颖杀菌剂fenpyrazamine

张翼翾



新颖杀菌剂fenpyrazamine

张翼翾

(上海市农药研究所，上海 200032)

在世界农业生产中，灰霉病()和茎腐病()侵染水果和蔬菜，使作物产量大幅下降，是需防治的重要病害。

尽管目前市场上已有不少防治灰霉病的药剂，然而灰霉病的生命周期特别短，其孢子发生量又大，极易产生抗性，故需要不断开发、上市新颖的杀菌剂来防治。

Fenpyrazamine系日本住友化学公司发明、开发的具硫醚结构的新颖杀菌剂。该产品对果树和蔬菜的灰霉病、茎腐病和褐腐病特别高效，其抗真菌活性高，预防效果好，持效期长，获前间隔期短，对人类和环境安全。其含有一个氨基吡唑啉酮(图1)结构，这是现有农化产品所没有的，为住友化学公司独创。此外，只有拜耳作物科学的环菌酰胺与fenpyrazamine作用机制相同。

图1 fenpyrazamine的化学结构

1 开发沿革

1.1 先导化合物的发现

住友化学公司研究团队在对外来数据库中具有独特化学结构的化合物的生物活性进行评估中，发现1个化合物对小麦白粉病有防治作用。以此物质为先导物，展开一系列合成和生物活性评估的筛选研究。在调查苯取代物的活性时，发现在苯环(化合物A)的邻位引入1个氯原子，化合物对灰霉病有防效。研究人员决定以化合物A为先导物来开发防治灰霉病的杀菌剂。经过仔细的研究，发现对先导物进行以下的修饰可得到对灰霉病有高防治活性的化合物：(1)在苯环邻位进行取代对防病活性有重要影响；(2)吡唑啉酮环上的酮结构对防病活性重要；(3)吡唑啉酮环的第一和第二位置的氮原子上连接支链烃对活性有重要影响；(4)吡唑啉酮环的第五位置连接氨基对防病活性重要(图2)。

图2 氨基吡唑啉酮衍生物的构效关系

通过大量的合成和生物活性评估发现化合物B具有高的防病活性(图3)。

图3 fenpyrazamine的发现

1.2 化合物C的发现

进一步的结构优化发现，在吡唑啉酮环的第一位置的氮原子连接的支链烃基R3为–C(=O)OCH3特别是为–C(=O)SCH3时，化合物对灰霉病的活性提高很多。对苯环上R1，吡唑啉酮环上第一、第二位置氮原子连接的取代基(R2、R3)进行组合评估发现，化合物C对灰霉病有优异的防效。化合物C的活性与试验中的标准品相当或更高，故研究人员决定选取化合物C为进一步开发的对象。

研究发现化合物C在土壤中降解缓慢，故需进一步的修饰。

1.3 fenpyrazamine的发现

为了改进在土壤中的持效时间，对化合物C进行修饰，并评估了修饰物在土壤中的残留，发现了fenpyrazamine。Fenpyrazamine的硫酯基末端取代有烯丙基，苯环的邻位为甲基。

Fenpyrazamine和化合物C一样对灰霉病有优异的防效，但其在土壤中快速降解掉。

综合考虑多种因素后，研究人员决定选取fenpyrazamine进行开发。

2 合成方法

Fenpyrazamine吡唑环的一个氮原子上取代有烯丙基硫羰基，另一个链接异丙基。合成路线如图4。一个路线为在吡唑环上先引入异丙基，另一路线为在吡唑环上先引入烯丙基硫羰基。通过详尽的调查，确定了fenpyrazamine的工业生产方法，即在吡唑环的2个氮原子上进行区域选择性取代。

图4 fenpyrazamine的合成路线

3 理化性质

Fenpyrazamine化学名称(IUPAC)-allyl 5-amino- 2,3-dihydro-2-isopropyl-3-oxo-4-(-tolyl)pyrazole-1- carbothioate，CAS号：473798-59-3，分子式：C17H21N3O2S，分子量为331.43。原药(纯度99.3%)为白色晶体粉末，有轻微的味道，密度：1.262 g/mL (20 ℃)，熔点：116.4 ℃，蒸汽压：2.89×10–8Pa (25 ℃)。溶解度(20 ℃)：水20.4 mg/L，正辛醇：84 403 mg/L，正己烷：902 mg/L，甲苯：113 g/L，乙酸乙酯：>250 g/L，丙酮：>250 g/L，甲醇：>250 g/L，二氯甲烷：>250 g/L。辛醇-水分配系数：3.52。

4 生物活性

4.1 抗真菌谱

Fenpyrazamine对葡萄孢属(spp.，如灰霉病等)、核盘菌属(spp.，如菌核病等)等核盘菌科的病菌引起的重要农业病害有较高防治活性(表1)。

表1 fenpyrazamine的抗真菌活性

4.2 作用特点

4.2.1 预防作用

盆栽试验中，用量是日本登记用于防治黄瓜灰霉病浓度(250 mg/L)的1/16时，fenpyrazamine对灰霉病有很高的预防作用。

4.2.2 跨层转移(trans-laminar)

在跨层转移试验中(在叶背面施用杀菌剂1 d后，在叶正面接种灰葡萄孢)，即使浓度很低[日本登记浓度(250 mg/L)的1/16]，fenpyrazamine对灰霉病都有很高的防效(大于80%)。这表明fenpyrazamine在施用后能被植物迅速吸收转移到未处理区域。因为fenpyrazamine具有跨层转移的能力，那么在田间施用即使不太均匀，都将会有好的防效。

4.2.3 阻止病害的发展

在阻止病害发展试验中(在施药前1 d接种灰葡萄孢)，即使在很低的浓度[日本登记浓度(250 mg/L)的1/16]，fenpyrazamine对灰霉病都有很高的防效(大于80%)。这表明在病菌侵染后病害发展的初级阶段，fenpyrazamine能够阻止病害的发展。故即使蔬菜上灰霉病最初症状出现后施用fenpyrazamine，此药剂都将会对灰霉病有好的防治效果。

4.2.4 持效期长

即使施用浓度低[日本登记用于防治黄瓜灰霉病浓度(250 mg/L)的1/4]，在施药后第14 d，fenpyrazamine对灰霉病的防效优异(大于90%)。

4.2.5 耐雨水冲刷

施药后人工降雨2 h 50 mm，fenpyrazamine(用量500 g/hm2)对葡萄上的灰霉病(施药前1 d接种)还有高的防效(大于75%)。

5 安全性

Fenpyrazamine原药的大鼠急性经口毒性(LD50)：＞2 000 mg/kg，大鼠急性经皮毒性：(LD50)：＞2 000 mg/kg，大鼠吸入毒性(LC50)＞4 840 mg/m3空气(鼻吸4 h)；对兔的眼睛有极微弱刺激作用，对皮肤没有刺激作用；对豚鼠皮肤有微弱的致敏性。无致癌性，无致畸性，对生殖无副作用，无神经毒性、免疫毒性和遗传毒性。

对鲤鱼、大型蚤和淡水绿藻的急性毒性(LC50/EC50)分别为6.0、5.5、＞0.92 mg/L，远高于防治剂量，表明fenpyrazamine在应用中对水生生物不会造成显著影响。

Fenpyrazamine原药对蜜蜂的急性经口和接触毒性(LD50)>100 mg/蜂。Fenpyrazamine 50%WG对蚕的经口致死率为0，且对发育没有影响。对天敌科曼尼蚜茧蜂、南方小花蝽和加州新小绥螨的触杀致死率为6.0%~7.6%。这些数据表明fenpyrazamine在实际应用中对蜜蜂、蚕和天敌低毒。

Fenpyrazamine原药对鹌鹑的急性经口毒性(LD50)＞2 000 mg/kg。

6 作用机制

Fenpyrazamine抑制真菌芽管和菌丝的生长，抑制麦角甾醇生物合成中的3-酮还原酶(3-keto reductase)的活性。

7 登记情况

Fenpyrazamine在2012年4月在韩国登记，之后在欧盟登记，在2012年10月，“PROLECTUS®”首次在意大利上市。在2013年，在瑞士、奥地利、日本、智利和美国登记，“PROLECTUS®”在韩国和智利上市。在2014年1月，“Pixio® DF”在日本上市。日本住友化学公司计划接下来将在欧洲各国和澳大利亚登记和上市fenpyrazamine。

8 总 结

Fenpyrazamine不仅对灰霉病和其他病害有很高的预防活性，而且有较好的跨层转移能力、治疗活性和持效期长，在田间应用中对灰霉病有高的防效。因此其可作为防治灰霉病的主要药剂，然而，由于灰葡萄孢易产生抗性，故要制定fenpyrazamine的应用项目，和不同作用机制的杀菌剂联合应用，以防抗性的产生。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.02.14

TQ455

A

1009-6485(2017)02-0058-03

张翼翾，女，硕士，工程师。E-mail: sjnywp@163.com。

2017-03-30。