不同剂量瑞替普酶治疗急性脑梗死的研究

邓 可，吴晓球，张 咏

(湖南师范大学附属岳阳医院，岳阳市二人民医院 神经内科，湖南 岳阳 414000)

·论著·

不同剂量瑞替普酶治疗急性脑梗死的研究

邓 可，吴晓球，张 咏

(湖南师范大学附属岳阳医院，岳阳市二人民医院 神经内科，湖南 岳阳 414000)

目的探讨急性脑梗死患者使用不同剂量瑞替普酶(reteplase，rPA)治疗的安全性与有效性。方法采用病例对照研究，对符合中国脑血管防治指南规定的溶栓条件、发病时间在6小时内的急性脑梗死患者，使用不同剂量rPA(0.9 mg/kg或0.6 mg/kg)静脉溶栓治疗。比较患者入院时NIHSS评分、溶栓24小时NIHSS评分、3个月后病死率、症状性颅内出血(sIcH)发生率等。结果①两种不同剂量组在入院时的NIHSS评分、发病距溶栓用药时间、溶栓后12小时的凝血功能，差异无统计学意义(P>0.05)。②两种不同剂量组溶栓前后NIHSS评分均有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05) 。③两种不同剂量组sIcH发生率、溶栓后24小时NIHSS评分及3个月内病死率，差异无统计学意义(P>0.05)。结论两种不同剂量(0.9 mg/kg或0.6 mg/kg) rPA对急性脑梗死溶栓治疗均有效，两种不同剂量组间sIcH的发生无差异。

脑梗死；瑞替普酶；颅内出血；低剂量

Correspondingauthor:DengKe，Email：cacao_deng@aliyun.com

ABSTRACT:Objective To study the efficacy and safety of different dose reteplase therapy in patients with acute cerebral infarction.Methods The study was a case-control study.In accordance with the thrombolytic conditions prescribed by the Chinese guidelines for cerebrovascular prevention and treatment,patients with acute cerebral infarction within 6 hours of the onset time were treated with different doses of rPA (0.9 mg/kg or 0.6mg/kg) intravenous thrombolytic therapy.NIHSS-baseline，24 hours after thrombolysis NIHSS，the mortality after three months and the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage(sIcH) were compared.Results ① NIHSS score，time of onset，time of thrombolytic therapy and coagulation function after 12 hours were not statistically significant (P>0.05).② NIHSS and 24 hours after thrombolysis NIHSS in different doses of thrombolysis were significantly reduced(P<0.05).③The incidence of sIcH in two different dosage groups，the mortality rate within 24 hours after thrombolysis and NIHSS and three months after thrombolysis were not statistically significant (P>0.05).Conclusion Different doses of rPA (0.9 mg/kg or 0.6 mg/kg) are both effective in thrombolytic therapy for acute cerebral infarction.Furthermore，there was no statistical difference between different doses in sIcH.

KEY WORDS:brain infarction;reteplase;intracranial hemorrhages;low dose

对超早期急性脑梗死患者(<3小时)静脉应用重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)进行溶栓治疗疗效肯定。瑞替普酶(reteplase，rPA)是第三代溶血栓药，是通过基因重组技术生产的，与天然组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator，tPA)的性能相同。经岳阳市二人民医院伦理委员会审批同意，设计对来我院就诊的急性脑梗死患者使用不同剂量的rPA溶栓治疗，来研究rPA的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 病例选择 本研究收集了岳阳市二人民医院神经内科2011年1月至2015年12月新入院的急性脑梗死患者77例，年龄42～79岁，平均(65.38±9.561)岁，男女比例为0.62(48/29)。在77例患者中，既往确诊高血压病、2型糖尿病、脑卒中、冠心病者分别为67.5%、15.6%、23.4%、64.9%，吸烟者和饮酒者分别占32%和26%。

1.2 方法 患者入院后全部经头颅CT/MRI确诊，入院后经溶栓评估，家属签字同意后使用rPA(商品名：瑞通立，山东东阿阿胶股份有限公司生产)静脉溶栓治疗。具体用法如下：由患者家属选择rPA 0.9 mg/kg或rPA 0.6 mg/kg两种不同剂量(总剂量不超过54 mg)，并以此分为两组。首先将rPA总量的10%溶于10 ml生理盐水中，于3分钟内快速静脉推注，其后将剩余的90%加入100 ml生理盐水静脉泵入，于1小时内滴完。溶栓后24小时复查头部CT，排除出血后，予常规拜阿司匹林0.1 g口服，每日1次，酌情使用甘露醇减轻脑水肿，苯磺酸氨氯地平控制血压在160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，胰岛素降糖，空腹血糖控制在6～9 mmol/L。

1.3 疗效评定 根据溶栓后7天内的症状性颅内出血 (symptomatic intracranial hemorrhage，sIcH)发生率、3个月内病死率，来评判rPA溶栓治疗的安全性和有效性。其中sIcH的定义参照NINDS研究：在溶栓治疗后36小时经头部CT或MRI证实发生导致患者病情加重(NIHSS≥1)或者死亡的颅内出血，或者主治医师发现可归咎于出血的临床恶化。

2 结 果

2.1 两组一般情况比较 在77例患者中分标准剂量(0.9 mg/kg)和低剂量组(0.6 mg/kg)，最大剂量54 mg，其中32例(41.6%)患者家属选择采用低剂量，45例(58.4%)患者家属选择采用标准剂量，采用低剂量组的原因主要为患者家属担心出血风险。两组年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、血糖、血小板、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)等生化指标差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组入院时病情比较 两组入院后立即进行NIHSS评分，评估患者神经功能受损情况。两组入院时的NIHSS评分、发病距溶栓用药时间差异无统计学意义，见表2。

表2 两组入院时病情比较[M(QR)]

2.3 两组溶栓前后凝血功能的比较 两组溶栓前凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)比较差异无统计学意义(P>0.05)，国际标准化比值(INR)比较差异有统计学意义(P<0.05)，但INR值均在正常范围。两组溶栓后12小时的凝血功凝血功能(INR、PT、APTT、TT、FIB)比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组溶栓前后凝血功能的比较

2.4 两组疗效比较 不同剂量组入院时NIHSS和溶栓后24小时NIHSS比较发现，溶栓前后NIHSS分值均有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05) 。两组sIcH发生率、溶栓后24小时NIHSS及3个月内病死率等的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组疗效比较

注:与入院时比较，*P<0.05

2.5 与国外其他研究在安全性与疗效上的比较 将rPA溶栓的安全性、疗效与使用阿替普酶的SITS-MOST[1]、NINDS[2]、TTT-AIS[3]3个研究结果比较，本研究sIcH、24小时NIHSS评分改善情况与其他研究差异无统计学意义，4个研究样本3个月内病死率差异有统计学意义(P<0.05)，3月内病死率排序为NINDS>本研究>SITS-MOST>TTT-AIS。见表5。

表5 本研究与 SITS-MOST，NINDS，TTT-AIS结果比较[例(%)]

注：SITS-MOST研究总例数6 483例，3个月内死亡回访总人数6 218例。NINDS研究分两部分，溶栓总共纳入312例。TTT-AIS研究总例数241例，分别使用0.9 mg/kg和0.6 mg/kg溶栓治疗

3 讨 论

虽然近20多年来急性缺血性卒中的诊断和治疗有了很大的进展，但卒中仍然是世界范围内第三大死因和致残的主要原因。大规模临床研究得到证实，rt-PA静脉溶栓治疗是目前改善急性脑梗死预后最有效的治疗方法[4-5]。科学家仍在寻找更好的静脉溶栓药物，如：替奈普酶(Tenecteplase，TNP)和rPA等。rPA[6]是较阿替普酶便宜的第三代生物合成溶血栓药，能激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，消化局部纤维蛋白凝块，但目前多将此药用于心肌梗死的临床溶栓试验，用于脑梗死的溶栓试验仍处于探索推广阶段。目前rPA治疗缺血性卒中的研究有限，多为小样本研究或个案报道[7]。Misra 等[8]对英国1998-2008年的经静脉溶栓后125例接受rPA(中位数2 mg，范围1～8 mg)血管内治疗患者研究发现，使用rPA的sIcH发生率8%，Logistic回归分析发现sIcH与剂量无关(OR=0.803，95%CI=0.48～1.33；P=0.39)，病死率与剂量无关(OR=1.048，95%CI=0.77～1.42，P=0.75)。Shen等[9]对164例急性脑梗死患者使用rPA进行动脉溶栓治疗，其中颈内动脉系统再通率76%，椎基底动脉系统再通率为61%。只有1例患者出现脑出血，14例有牙龈出血、口腔黏膜出血、尿道出血。认为动脉内溶栓治疗的总体有效率和出血的并发症，rPA与rt-PA差异无统计学意义。

目前其他溶栓药物研究均以阿替普酶作为标准对照。本研究与国际上几个使用阿替普酶的重要研究进行对比后发现，rPA在sIcH和NIHSS评分改善上与阿替普酶差异无统计学意义，3个月内病死率较NINDS低，但高于SITS-MOST研究，可能与患者血糖高[10]导致溶栓不成功，后期护理不当等多因素有关。

目前rt-PA在溶栓治疗的标准用量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg。由于使用rt-PA溶栓过程中有出血风险，其中使用标准剂量[11]与sIcH正相关。在亚洲国家进行了一系列的低剂量(0.6 mg/kg)与标准剂量(0.9 mg/kg)的比较研究。日本学者[12]对3小时内的急性脑梗死使用低剂量rt-PA(0.6 mg/kg)进行静脉溶栓治疗研究后认为：对于亚洲人相对于使用0.9 mg/kg，0.6 mg/kg也能带来获益。Kim等[13]对4.5小时内的急性脑梗死患者使用低剂量rt-PA静脉溶栓后发现：3个月内改良Rankin量表评分、症状性出血转化和3个月内的病死率与剂量无关[注：许多接受急性缺血性卒中溶栓治疗的患者在溶栓前都接受了抗血小板治疗(antiplatelet therapy，APT)]。Robinson等[14]对3 258例使用rt-PA溶栓多中心大型研究的数据分析后发现虽然差异无统计学意义(P=0.053)，但接受APT治疗者使用低剂量较使用标准剂量的结局似乎较好，认为对APT患者低剂量rt-PA可能更合适。另外一项纳入3 310例患者的rt-PA溶栓多中心大型研究[15](年龄的中位数67岁，63% 亚洲人)，其中1 607例纳入低剂量组(0.6 mg/kg)，1 599例纳入高剂量组(0.9 mg/kg)，两组转归良好率差异无统计学意义(53.2% vs 51.1%，OR=1.09，95%CI=0.95～1.25)，并且在sIcH(1% vs 2.1%，P=0.01)和90天病死率(8.5% vs 10.3%，P=0.07)上，低剂量组的发生率更低。对于发病时间不明者，参考多模式磁共振检查结果，推荐[16]低剂量0.6 mg/kg作为应用rt-PA溶栓的常规剂量。

本研究设计了0.6 mg/kg和0.9 mg/kg 两种不同剂量的rPA治疗组，未严格按照随机分组，而是按照患者家属意愿选择入组。患者家属选择采用低剂量溶栓的原因主要为担心出血风险。两组溶栓前的凝血功能等各项指标、溶栓启动时间及入院时NIHSS评分等差异均无统计学意义，但24小时NIHSS评分较基线NIHSS评分，两组均有明显获益(P<0.05)。在两个不同剂量组rPA使用后12小时凝血功能中INR、PT、TT、APTT较溶栓前延长，FIB较溶栓前下降，但两组间rPA使用后12小时的凝血功能差异不大，这可能是两组发生sIcH和3个月内病死率无明显差异的原因。因此，本研究结果为不同剂量均能给患者带来获益，但在出血风险上与剂量无明显关系。这与Anderson等[15]的结果不一致，这可能与本研究未按随机分组有关。

本研究未严格采取随机分组，而采取按家属意愿选择分组，未设置非溶栓治疗的对照组，因此研究结果存在一定的偏倚。2002年的一项rPA的静脉溶栓研究报告指出[17]，rPA 的开通率超过rt-PA的开通率，高达88%。因此有必要开展运用rPA治疗急性缺血性卒中的大样本多中心随机对照研究，以进一步明确rPA治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性。

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Different doses of reteplase in treatment of acute cerebral infarction

Deng Ke，Wu Xiaoqiu，Zhang Yong

DepartmentofNeurology，theMedicalCollegeofHunanNormalUniversity，theSecondPeople'sHospitalofYueyang，Yueyang414000，China

R743.33

A

1004-583X(2017)10-0841-04

2017-07-21 编辑:张卫国

湖南省科技计划项目(2013FJ3142)，湖南省卫生厅项目(C2013-066)

邓可，Email：cacao_deng@aliyun.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.004