抑郁症和双相障碍认知损害比较和治疗策略

王永良，王学义

(河北医科大学第一医院 精神科，河北 石家庄 050000)

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抑郁症和双相障碍认知损害比较和治疗策略

王永良，王学义

(河北医科大学第一医院 精神科，河北 石家庄 050000)

认知损害是心境障碍的典型特点。心境障碍包括抑郁症(MDD)和双相障碍(BD)。认知损害影响患者的日常生活和社会能力，因此，为了提高生活质量，患者需要优化认知功能。而一般人群随着双相障碍进程，认知损害会逐渐进展，相比抑郁症来说认知损害更加严重。本文对抑郁症和双相障碍患者认知功能是否存在差异进行综述。从4方面进行阐述：①MDD和BD患者认知功能的比较；②认知障碍影像学鉴别；③认知障碍的影响因素；④改善认知功能的治疗策略。

双相障碍；认知损害；治疗策略

Correspondingauthor:WangXueyi，Email:ydyywxy@163.com

ABSTRACT:Cognitive impairment is a typical feature of mood disorders.Mood disorders include major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD).Cognitive impairment affects a patient's daily and social abilities.Therefore,in order to improve the quality of life,patients need to optimize their cognitive functions.In general,cognitive impairment develops as BD progresses,and cognitive impairment is more severe than depression.In this review，we discuss the differences of cognitive function in patients with MDD and BD.Four aspects were elaborated:① comparison of cognitive function of MDD and BD patients；② imaging identification of cognitive impairment；③ factors affecting cognitive impairment；④ therapeutic strategies for improving cognitive function.

KEY WORDS:bipolar disorder;cognitive impairment;treatment strategy

王学义，河北医科大学第一医院精神卫生科主任，主任医师、二级教授，博士生导师，享受国务院特殊津贴，获“美丽河北·最美医生”荣誉称号。中国心理卫生协会理事，中国心理卫生协会森田疗法专业委员会副主任委员，河北省心理卫生学会理事长，河北省医学会精神病学分会候任主任委员，河北省中西医结合学会精神心理分会主任委员。获河北省科技进步二等奖1项，三等奖3项近5年主持国家自然科学基金1项、河北省科技支撑计划重大课题1项、河北省财政厅重大课题1项、河北省自然科学基金1项、国家科技支撑计划子课题负责人3项。在国内外发表文章295篇，主编合编著作43部。

近年来，认知功能是双相障碍(BD)的一个研究热点。BD存在的认知功能损害可能独立于症状之外[1]，单相抑郁症(MDD)也有明显的认知功能障碍，以执行功能、注意功能和记忆功能的损害最为显著[2]。目前对MDD和BD之间的比较研究较多，本文对MDD和BD患者认知功能是否存在差异进行综述，从4方面进行阐述：①MDD和BD患者认知功能的比较；②认知障碍影像学鉴别；③认知障碍的影响因素；④改善认知功能的治疗策略。

1 MDD和BD患者的认知功能比较

有研究表明BD和MDD患者相比，BD患者认知损害程度较重。一项205例受试者的研究发现，BD相比MDD患者来说有广泛性损害，BD患者在持续注意力和抑制控制方面损害明显[3]。研究显示BD缓解期患者在注意力损害方面明确执行功能障碍，而MDD患者表现不明显[4]。Maalouf等[5]发现持续性注意损害持续存在于BD的各种时相(抑郁相、躁狂相、缓解状态)之中，而MDD患者未出现这种特性。这种现象也不单纯存在于BD患者身上，王中刚等[6]在BD的一级亲属上发现同样的现象，并认为BDⅡ型的注意力损伤更明显。

而在同类研究中进行比较，目前的数据是相互矛盾的。一项早期研究发现MDD患者认知损害更重[7]。Delgado等[8]研究发现BD I型患者的言语广度显著高于抑郁患者和健康对照组(P=0.002)，声调测试差异无统计学意义；MDD患者Mini精神状态测验、逻辑记忆测验、视觉识别广度和数字广度上得分较低，而BD患者在视觉识别测验和数字广度上得分较低，表明与BD I型患者相比，MDD患者记忆损害更重。Taylor Tavares等[9]研究未服药的MDD和BD Ⅱ患者，进行一系列的神经心理学测试，发现MDD患者空间工作记忆和注意力转移方面损害明显，而BD Ⅱ型患者与对照组相比差异无统计学意义。表明BD Ⅱ型患者抑郁期保留相对完整的认知功能，而MDD患者表现出更广泛的执行功能障碍。

最近一项研究对英国生物样本库的140 000例受试者进行调查，收集了MDD及BD数据。两组受试者认知功能在基线的时候是有区别的，当使用精神药物治疗和当前症状被控制住的情况下，推理时间、反应时间和记忆力测试差异无统计学意义[10]。一些研究也发现BD Ⅱ[11]或者MDD[12]患者在神经认知功能损害和生活质量方面，与BD I患者相似。因此证据表明BD与MDD患者认知功能比较，结果是相互矛盾的，而直接比较两种疾病的研究几乎没有提供明确的定性证据或者两种疾病认知功能上存在差异。与此观点相一致的是，两疾病间认知障碍患者主观体验似乎没有什么区别[13]。MDD和BD患者认知损害的比较尚待进一步深入研究。

2 影像学鉴别

2.1 BD BD患者认知功能改变可能与胼胝体体积缩小和脑白质强度增加相关，持续性注意功能障碍可能与丘脑后结节和杏仁核功能障碍相关。胼胝体代表着两半球新皮质间的神经纤维联系，涉及注意、记忆、语言和情感状态[14]。BD的胼胝体体积缩小，反映其神经信号连贯性下降，且随年龄增长而加重。而神经信号连贯性下降可解释双相抑郁的精神运动性阻滞和认知困难。脑白质强度增加可能与轴突障碍、脱髓鞘或凋亡有关[14]。当边缘前部白质区环路功能不足时，引起BD发作，表现为情绪不稳、植物神经异常、睡眠障碍、认知、冲动和精神病症状[15]。

目前认为，控制注意功能的神经网络主要集中在脑干网状激活系统、中脑上丘、丘脑后结节、前扣带回、后顶叶和额叶皮层。丘脑后结节在注意选择中起重要作用，而额叶皮层在充实服务于目标或计划资源中起重要作用[16]。Delvecchio等[17]对BD影像学进行meta分析发现BD患者在接受注意任务时丘脑后结节区域功能亢进，而前额叶区域功能下降。Sepede等[18]对持续注意的功能性 MRI meta分析结果发现，BD在持续注意的过程中杏仁核功能障碍；BD患者在青年期时表现为杏仁核的体积增大，而病程迁延后反转为杏仁核体积缩小[19]。以上的一些影像学方面的改变可能解释BD患者在持续注意方面的异常。

2.2 MDD MDD认知功能改变可能与海马体积缩小和前额叶皮质等相关。海马体积缩小引起自我认同性(自信心和判断力) 下降，可导致青少年抑郁症。成年抑郁患者的童年创伤( 例如躯体或性虐待) 可能是引起海马体积减少的原因[14]。目前认为执行功能主要与额叶的各个区域相关[16]。有研究发现，MDD患者在执行概率逆转学习任务时，与BD相比，显示外侧眶额叶、内侧前额叶的血流量变小，同时也表明抑郁症患者在执行任务时负反馈机制的障碍[20]。Benson 等[21]利用 FDG-PET 研究显示在执行任务时，BD患者两侧大脑协调性过强，而单相障碍两侧大脑协调性减弱。这种影像的差异可能是MDD与BD在认知功能方面差异生物学基础，仍有待进一步阐明。

3 认知功能的影响因素

3.1 发病年龄 一项meta分析综合了儿科的BD认知障碍患者[22]，总共纳入124项研究，有证据表明心境障碍患者成年后有许多相似的认知领域受损，提示认知障碍并不局限于成人发病。Truong等[23]研究指出MDD患者早年发病的皮层厚度随着发病年龄的增长而变薄。但是皮质厚度的改变是否能预测MDD认知功能尚不明确。林鄞等[24]研究结果显示，威斯康星卡片分类测验(WSCT)指标与发病年龄相关，而沈辉等[25]研究结果未显示BD患者各项认知功能指标与发病年龄相关，与以上研究者的观点有所不同，这可能与研究样本数及测评的工具不同有关。因此有关发病年龄对BD认知功能的影响，还需进一步的研究。

3.2 症状的严重程度 一个包含14项研究的综述报道，心境障碍患者言语记忆、执行功能和反应速度的表现，与症状分数增加呈负相关[26]。有关MDD认知功能综述发现语言学习记忆障碍是最明显的临床状态：情绪改善与言语学习记忆改善相关[27]。Volkert等[28]评估了BD患者临床状态，发现BD进入缓解期后工作和言语记忆的困难仍然存在。

3.3 共病精神病症状 相比不伴有精神病性症状的患者来说，患者共病精神病症状与视觉空间记忆、注意力/工作记忆、精神运动速度/灵敏性、执行功能相关[29-30]。McCarthy等[31]研究发现伴有精神病性症状的心境障碍患者，与不伴有精神病性症状的心境障碍患者相比，认知水平更低，工作记忆缺陷更明显。国内曹莉萍等[32]的研究显示，伴有精神病症状的稳定期BD患者认知损害较不伴有精神病性症状的患者严重，但这种损害的差异无统计学意义，可能与样本量不够大，采用的测评工具不够灵敏等有关。

3.4 疾病发作次数 Gorwood等[33]调查了大样本的MDD患者急性期和缓解期的言语记忆，发现过去发作次数越多，言语记忆损害越重。同样研究结果表明，BD患者执行功能的损害与抑郁发作次数及躁狂发作次数呈正相关，显示患者疾病发作次数越多，BD患者记忆力、注意力、执行功能损害越严重[34]，提示BD和MDD患者认知功能损害的加重与疾病发作次数有关。

4 改善认知障碍的治疗策略

4.1 药物干预 虽然大多数情绪障碍的治疗都有相对良好的认知模式，但是很少证明对认知改善相关。例如，众所周知锂盐对认知模式有消极影响。一项meta分析发现药物治疗只影响着BD患者认知处理速度[35]。很少有研究系统化调查多重用药对心境障碍患者认知的影响。最近的综述发现药物可能有益于认知症状改善[36]，而大多数是在症状相对早期阶段的评估。

4.1.1 抗抑郁药物 一个小型的meta分析[37](3个研究，n=122)发现了抗抑郁药物治疗不伴有精神症状的MDD患者执行功能得到改善的证据(用stroop色词测试)。最近研究发现新型抗抑郁药，沃替西汀对MDD认知治疗的益处[38]，沃替西汀对复合认知测试(包括数字符号替换测试和Rey听觉言语学习测验)有直接效果。而抗抑郁药对认知功能的影响尚待进一步深入研究。

4.1.2 心境稳定剂 一篇包括12项研究和539例受试者的meta分析发现锂盐与瞬时言语学习、记忆和创造力方面地缺陷相关性不明显。这篇meta分析没有发现对延迟言语记忆、视觉记忆、注意力、执行功能、处理速度或者精神运动行为方面的影响[39]。虽然丙戊酸、卡马西平和托吡酯会影响认知功能，但拉莫三嗪似乎对认知功能影响程度轻。此外相比锂盐和抗癫痫药，非典型抗精神病药可能对认知有负面影响[40]。

4.1.3 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默症患者，但在精神疾病已有初步研究。一项MDD患者随机的、双盲、安慰剂对照加兰他敏初步研究显示，加兰他敏治疗患者(n=9)相比安慰剂治疗，在抑郁症和认知测试方面有数值上的提高，但是两组差异无统计学意义[41]。另一篇双盲、安慰剂对照加兰他敏治疗，同时进行电休克治疗的研究报道显示，加兰他敏只对延迟记忆的认知有改善作用[42]。

4.1.4 胰高血糖素样肽类似物 利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，用于治疗糖尿病。Mansur等[43]进行了一项开放性试验，利拉鲁肽服用4周后，心境障碍患者认知功能的客观测试指标(如连线测试B、数字符号替换测试、Rey听力词汇学习测验和Stroop测验)显著改善，表明利拉鲁肽既能降低血糖，也能改善心境障碍患者的认知功能。Mclntyre等[44]发现如肠促胰素(GLP-1)具有神经保护作用和抗凋亡作用，减少β淀粉样蛋白斑块的积累，调节长时程增强和突触可塑性，促进神经祖细胞的分化。在动物模型中GLP-1受体激动剂能改善学习和记忆相关的认知功能，也能减少抑郁行为，改善代谢状况，包括减轻体重和降低低血糖风险。

4.2 非药物治疗

4.2.1 认知功能康复 认知功能康复通常涉及思维过程和工作任务的训练[45]。一项研究发现38例心境障碍患者认知训练10周之后，大脑活动增加，这些大脑活动增加与言语工作记忆和延迟记忆的提高相关，训练之后前额叶、颞叶和顶叶区域的工作记忆任务改善明显，海马区域活动增加，延迟记忆提高[46]。各种疾病患者认知康复的meta分析也发现认知康复在心境障碍患者中起着重要的作用[47]，表明认知训练后心理社会功能和职业功能得到改善。

4.2.2 运动 越来越多的证据表明运动对认知功能有积极影响。Greer等[48]发现高强度运动与空间记忆改善相关，而在这项研究中发现不管运动强度如何，其他认知领域包括注意力，视觉记忆和空间计划也得到了改善。另一项BD亚症状患者研究，也发现高强度的循环训练法能改善患者记忆和反应速度[49]。

4.2.3 其他 多项研究报道红细胞膜多不饱和脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸(DHA)对认知功能具有保护作用，拮抗认知功能下降[50]。很少有研究专门调查成年人红细胞脂质成分和认知之间的关系，Ω-3多不饱和脂肪酸如DHA的不足，对认知有负面影响，Ω-3多不饱和脂肪酸的补充可能有益于认知功能。多不饱和脂肪酸的补充可能会改善BD患者情绪症状[51]。是否认知功能也会提高目前尚不明确。

4.2.4 经颅磁刺激治疗 Nadeau等[52]调查是否重复经颅磁刺激(rTMS)治疗对抑郁症患者各种认知领域有作用，发现治疗后认知方面有轻微的改变。然而，也有证据表明rTMS刺激右半球改善认知功能，而刺激左半球对认知有负面影响。这种影响是不依赖于抗抑郁药物治疗的作用。

综上所述，BD与MDD患者认知功能比较，结果是相互矛盾的，两组疾病认知损害的比较需要进一步优化评估策略，有待进一步深入研究；与认知障碍相关的各种影响因素，导致言语记忆、工作记忆、注意力以及执行功能等多方面的损害，最终可能发生轻度认知损害或痴呆。因此早期关注与识别认知损害至关重要，并提倡早期采用药物治疗和非药物治疗联合管理治疗策略。

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Cognitive impairment and treatment strategies in patients with major depression and bipolar disorder

Wang Yongliang，Wang Xueyi

DepartmentofPsychiatry，theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

R749.4

A

1004-583X(2017)10-0829-05

2017-09-25 编辑:张卫国

王学义，Email:ydyywxy@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.001