负荷量氯吡格雷联合阿司匹林治疗再发性脑梗死的临床研究

杜岩，曲华

（沈阳医学院附属第二医院神经内科，沈阳 110036）

负荷量氯吡格雷联合阿司匹林治疗再发性脑梗死的临床研究

杜岩，曲华

（沈阳医学院附属第二医院神经内科，沈阳 110036）

目的探讨发病 24～72 h 应用负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林治疗中度再发性脑梗死患者的临床疗效和安全性。方法收集中度再发性脑梗死患者 118 例，随机分为对照组（58 例）和治疗组（60 例）。2组于发病 24～72 h 给药，首日均给予阿司匹林肠溶片（100 mg），治疗组首日加用氯吡格雷片负荷剂量（300 mg），次日给予维持剂量（75 mg）。治疗前后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分；评定 2 组疗效及出血事件发生率。结果治疗 14 d 后，治疗组 NIHSS 评分改善效果明显优于对照组（P ＜ 0.05）；治疗组总有效率显著高于对照组（P ＜ 0.05）；2 组相比出血事件发生率差异无统计学意义。结论发病 24～72 h 应用负荷量氯吡格雷联合阿司匹林治疗中度再发性脑梗死，疗效显著，相对安全，应严格掌握治疗指征。

氯吡格雷；阿司匹林；脑梗死

目前，再发性脑梗死在临床中的发病率呈增加趋势，由于该病临床表现重、预后差，故其治疗成为临床关注的焦点问题。抗血小板聚集药物的应用是治疗再发性脑梗死的关键。阿期匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗能够明显抑制血小板活化，降低脑梗死复发率，1项针对中国患者进行的CHANCE 研究［1］表明，在急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血性发作（transient ischemic attack，TIA）患者发病 24 h 内，给予阿司匹林联合氯吡格雷 21 d，与单用阿司匹林相比，可降低发病 90 d内的脑卒中再发率。但是对于发病在 24～72 h 的中度再发性脑梗死的早期双抗治疗尚无统一结论，国内相关的临床研究较少。本研究选取美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分5～15分的中度再发性脑梗死患者作为研究对象，在发病 24～72 h 给予患者负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板聚集治疗，旨在探讨两者联用治疗中度再发性脑梗死患者的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月至2015年6月于沈阳医学院附属二院神经内科住院治疗，并经头颅CT或MRI确诊的再发性脑梗死患者118例。其中男61例，女57例，年龄 57～83 岁，平均年龄（74.8±8.2）岁。所有病例均符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的缺血性卒中诊断标准［2］。纳入标准：（1）既往发生过缺血性卒中；（2）NIHSS 评分 5～15 分；（3）发病至开始治疗时间为 24～72 h。排除标准：（1）严重心脏、肝脏、肺脏、肾脏等重要脏器功能衰竭者；（2）恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者；（3）近期接受过外科手术或有出血倾向者；（4）血小板计数＜100×109/L 或＞450×109/L；（5）既往有脑出血患者及既往应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗时曾出现出血的患者。所有入选患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 分组

采用随机数字表法将所有患者分为对照组（58例）和治疗组（60例）。对照组男30例，女28例；年龄 58～82 岁，平均年龄（71.35±9.65）岁。观察组男 31例，女 29 例；年龄 57～83 岁，平均年龄（70.88±10.34）岁。

1.3 方法

2组均进行改善循环、调脂及营养神经等常规治疗，给药时间均为发病 24～72 h。2 组均于治疗首日起给予阿司匹林肠溶片（德国拜耳先灵医药有限公司）100 mg每日1次口服，治疗组于治疗首日同时加用口服氯吡格雷片（法国赛诺菲公司）负荷剂量（300 mg），次日给予维持剂量（75 mg）；2 组均连续治疗 14 d，14 d 后治疗组停用氯吡格雷。

1.4 检测指标

2 组于治疗前及治疗 14 d 后采用 NIHSS 进行神经功能缺损程度评分；评定治疗 14 d 后疗效；比较治疗 14 d 后出血事件发生率。

1.5 疗效判断标准

根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准进行疗效判断。基本治愈，NIHSS 评分减少91%～100%，病残程度0 级；显著进步，NIHSS 评分减少46%～90%，病残程度1～3级；进步，NIHSS评分减少 18%～45%；无变化，NIHSS 评分减少＜18%。总有效率（%）=（基本治愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数×100。

1.6 统计学分析

采用 SPSS 16.0 统计软件进行数据分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用 χ2检验。 P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况的比较

2组患者性别、年龄、血压、血糖、血脂、吸烟史、合并房颤、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史等指标比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表 1。

2.2 2 组患者治疗前后 NIHSS 评分比较

表1 2组患者一般资料比较Tab.1 Clinical characteristics of the two groups

治疗前 2 组患者 NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。治疗 14 d 后，2 组患者 NIHSS 评分均明显改善，但治疗组改善状况明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 2。

2.3 2组患者临床疗效比较

2 组治疗 14 d 后，治疗组总有效率为 88.3%，显著 高 于 对 照 组（56.9%），差 异 有 统 计 学 意 义（χ2= 14.746 5，P ＜ 0.05），见表 3。

表2 2组患者治疗前后NIHSS比较Tab.2 Comparison of NIHSS score before and after treatment

表3 2组患者临床疗效比较Tab.3 Comparison of clinical efficacy after treatment

2.4 2组患者出血事件发生率比较

对照组有1例发生消化道出血：女性，出血量约为 120 mL，血红蛋白由 114 g/L 降至 110 g/L；治疗组有2例发生消化道出血：均为男性，出血量分别为80 mL 及 180 mL，前者血红蛋白无变化，后者血红蛋白由 120 g/L 降至 112 g/L。上述 3 例患者均未进行特殊处理，均坚持完成2周治疗。对照组发生脑出血1例，治疗组发生脑出血2例（出血量分别为6 mL及 15 mL）。 对 照 组 出 血 事 件 发 生 率 为 0.034%（2/58），治疗组为 0.067%（4/60），2 组比较差异无统计学意义（χ2=0.510 8，P=0.474 8）。

3 讨论

最新中国人群数据调查显示，我国缺血性卒中年复发率高达 17.7%［3］。对于急性缺血性脑卒中最有效的治疗是静脉溶栓，但由于其时间窗窄，需要在发病 6 h 以内进行，且适应证严格，家属不愿承担出血风险，我国的溶栓率较低，因此抗血小板聚集仍是主要的治疗手段。目前阿司匹林和氯吡格雷是缺血性脑卒中急性期治疗以及二级预防最常用的2种抗血小板药物。阿司匹林可抑制血小板聚集［4］，然而文献［5］报道，服用阿司匹林患者中有 5.5%～65%会发生阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）现象，研究［6］显示，AR 能显著增加大动脉粥样硬化性脑梗死患者复发的风险。本研究入选病例均为再发性脑梗死，一旦出现AR，治疗更为困难。阿司匹林不可逆地抑制血小板的COX-1活性，氯吡格雷选择性地阻断了血小板表面的ADP受体，因其不同的抗血小板作用机制，二者具有协同抗血小板的治疗作用。CHIMOWITZ 等［7］报道症状性颅内动脉狭窄的患者应用氯吡格雷和阿司匹林双抗可降低卒中复发的预期风险。国内研究［8］显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗NIHSS评分＜6的急性轻度脑梗死，可有效阻止卒中进展、改善预后，且安全性较好。本研究显示，经氯吡格雷联合阿司匹林治疗 14 d 后 NIHSS评分明显改善，治疗组总有效率（88.3%）显著高于对照组（56.9%），两者联用能够更强、更有效地抑制血小板聚集及激活纤溶系统，改善患者血液循环，从而抑制血栓形成，治疗中度再发性脑梗死同样有效，且疗效显著。

中国急性缺血性卒中诊治指南（2010）［9］指出，卒中发生48 h内应用抗血小板聚集药物，能显著降低随访期末的病死率及致残率、减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险，其推荐的药物为阿司匹林联合氯吡格雷。但是临床上经常出现患者就诊延误、错过了给药时间的情况，本研究治疗的时间延长至 72 h，同样得出了疗效显著的结论。美国杜兰大学的回顾性研究［10］表明，应用负荷剂量的氯吡格雷（300 mg），无论是否联合阿司匹林，都不会增加中到重度患者出血性转化或症状性颅内出血的风险。本研究2组出血事件发生率差异无统计学意义，与上述研究相符，提示只要严格掌握给药指征，上述治疗方案安全可靠。

目前对于中度再发性脑梗死的抗血小板聚集治疗的临床研究较少，本研究虽然得出了显著的临床疗效及可靠安全性的结论，还要在后续的研究中扩大样本量，适当选择重度脑梗死的病例进行研究，延长随访时间，增加研究方法，为缺血性卒中的有效治疗提供临床依据。

［1］ WANG Y，WANG Y，ZHAO X，et a1.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack［J］.N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.DOI：10.1056/NEJMoa1215340.

［2］中华神经科学会，中华神经外科学会 .脑血管疾病分类［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：376-378.

［3］WANG Y，XU J，ZHAO X，et al.Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype［J］.Stroke，2013，44（5）：1232-1237.DOI：10.1161/STROKEAHA.111.0003 02.

［4］SCHROTTMAIER WC，KRAL JB，BADRNYA S，et al.Aspirin and P2Y12 Inhibitors in platelet-mediated activation of neutrophils and monocytes［J］.Thromb Haemost，2015，114（3）：478-489.DOI： 10.1160/TH14-11-0943.

［5］CAI G，ZHOU W，LU Y，et al.Aspirin resistance and other aspirinrelated concerns［J］.Neurol Sci，2016，37（2）：181-189.DOI：10.1007/s10072-015-2412-x.

［6］张文婷，张敏，徐文安，等.大动脉粥样硬化性脑梗死患者阿司匹林抵抗与脑梗死复发的相关性研究［J］.中华老年心脑血管病杂志，2013，15（4）：1011-1014.DOI：10.3969/j.jssn.1069-0126.2013. 10.002.

［7］CHIMOWITZ MI，LYNN MJ，DERDEYN CP，et al.Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis［J］.N Engl J Med，2011，365（11）：993-1003.DOI：10.1056/NEJMoa1105 335.

［8］何凡，夏程，张景华，等.氯吡格雷联合阿司匹林在急性轻度脑梗死治疗中的应用［J］.解放军医药杂志，2014，26（4）：25-28.DOI：10.3969/j.issn.2095-140X.2014.04.002.

［9］中华医学会神经科学会.中国急性缺血性卒中诊治指南（2010）［J］. 中 华 神 经 科 杂 志 ，2010，43（2）：2.DOI：10.3760/cma.j. issn.1006-7876.2010.02.022.

［10］SHABAN A，MONLEZUN DJ，RINCON N，et al.Safety and efficacy of acute clopidogrel load in patients with moderate and severe ischemic strokes ［J］.Stroke Res Treat，2016，2016：8915764. DOI：10.1155/2016/8915764.

（编辑 于 溪）

Clinical Study of Loading Dose of Clopidogrel Combined with Aspirin for the Treatment of Recurrent Cerebral Infarction

DU Yan，QU Hua

（Department of Neurology，The Second Affiliated Hospital，Shenyang Medical College，Shenyang 110036，China）

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of loading dose of clopidogrel combined with aspirin in treating moderate recurrent cerebral infarction in 24-72 h.MethodsIn total，118 patients with moderate recurrent cerebral infarction within the last 24-72 h were randomly divided into the control group（58 patients）and treatment group（60 patients）.For both groups，the loading doses of orally administered aspirin（entericcoated）and clopidogrel was 100 mg and 300 mg，respectively，on the first day；a maintenance dose of 75 mg was administered on the next day. The degree of neurological impairment was evaluated using the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）before and after 14 d of treatment in the two groups.The safety and efficacy were also evaluated.ResultsAfter 14 d of treatment，the NIHSS score were significantly improved in both groups；however，the improvement was significantly greater in the treatment group than in the control group（P ＜ 0.05）.The total effective rate was significantly higher in the treatment group than in the control group（P ＜ 0.05）.There was no significant difference in the incidence of bleeding events between the two groups.ConclusionThe treatment of moderate recurrent cerebral infarction within 24-72 h，using a loading dose of clopidogrel combined with aspirin，can significantly improve the total effective rate with no significant increase in the incidence of bleeding events.We should strictly control the indications in clinical application process.

clopidogrel；aspirin；brain infarction

R743.33

A

0258-4646（2017）09-0836-03

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20170906.1318.030.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.09.015

杜岩（1968-），女，主任医师，硕士.

杜岩，E-mail：duyansy@163.com

2017-01-10

网络出版时间：2017-09-06 13:18