颅内动脉瘤再出血危险因素的研究进展

张逸夫+向本友

[摘要]颅内动脉瘤再出血是导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者不良预后的严重并发症，可导致患者的高死亡率和高伤残率。再出血的机制受到许多复杂因素的共同作用。最近几十年的研究已经确定了一些危险因素与再出血有关，如治疗延误、收缩压变化、动脉瘤大小、纤溶作用、较差的神经系统状态、血肿量、先兆头痛等，但一些因素尚存争议，如基因、性别、动脉瘤位置等。本文对导致再出血危险因素的研究进展以及当前对再出血的防治措施进行综述。

[关键词]颅内动脉瘤；动脉瘤性蛛网膜下腔出血；再出血；危险因素

[中图分类号] R739.41 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（c）-0015-04

[Abstract]Intracranial aneurysm rebleeding is a serious complication leading to poor prognosis in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.It can lead to high mortality and high disability in patients.The mechanism of rebleeding is influenced by many complex factors.Recent decades of research have identified a number of risk factors associated with rebleeding，such as treatment delay，changes in systolic blood pressure，aneurysm size，fibrinolysis，poor neurological status，hematoma volume，sentinel headache Etc.However，some factors remain controversial，such as genes，sex，aneurysmlocation and so on.This review summarizes the research progress of the risk factors leading to rebleeding and the current prevention of rebleeding.

[Key words]Intracranial aneurysms；Aneurysmal subarachnoid hemorrhage；Rebleeding；Risk factors

颅内动脉瘤（intracranial aneurysms，IAN）是指颅内动脉壁因各种因素导致异常膨隆的一种病理改变，其破裂引起的动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhagea，aSAH）是神经科临床中发病率仅次于脑梗死和高血压性脑出血的急危重症。IAN一旦破裂会导致很高的病死率和致残率，并且随着再次破裂出血次数的增加，死亡率成倍上升，第三次破裂死亡率接近100%，因此寻找IAN再出血的危险因素以了解其发生机制一直是学术界研究的热点。随着研究的深入，已经明确了一些相关危险因素。通过针对性订立科学合理的预防及治疗措施可以降低IAN再出血的发生率，提高患者生存率，减少病残率。本文对国内外关于颅内动脉瘤再出血相关危险因素的最新进展进行综述。

1流行病学

随着早期动脉瘤修复治疗干预方案的完善和神经重症监护水平的不断提高，近十年来动脉瘤再出血率开始较前明显降低，从17.3%～19.9%下降到了4.0%～11.3%[1-4]。目前对于再出血发生时间的共识认为，最初的72 h为再出血发生风险的高峰，累积发病率为8%～23%[5]。亚洲的一些研究显示，50%～90%的再出血事件发生在原发性出血后第6个小时，死亡率达到20%～60%[6-7]。由于这些调查数据来自患者进入医院后发生再出血的研究统计，而由于超早期再出血的存在，导致大量在转移期间和初次影像学检查之前发生的再出血事件未被捕获，因此再出血的发生率和死亡率仍存在被低估的倾向。

2危险因素及治疗

2.1治疗时间间隔

在aSAH的早期阶段，覆盖破裂点的白色血栓网状结构非常脆弱，因此IAN再出血发生时间越早，预后越差。当不治疗或治疗延迟时，早期再出血发生率显著升高。Ohkuma等[7]报道，在273例患者中，37例（13.6%）患者入院前在救护车或转诊医院发生39次再出血。由于运送系统不同，再出血的发病率也具有地区差异。过去认为再出血的主要危险因素是动脉瘤闭塞不完全，由于现在介入及手术治疗水平的提高，在72 h内经过规范处理后再出血的发生率已逐渐下降。Molyneux等[8]认为，通过手术治疗对破裂动脉瘤进行成功修复后再出血的风险即可忽略不计。Tang等[9]的Meta分析认为，早期6 h内进行血管内介入可以让患者获益。而Park等[10]的研究显示，8 h内对破裂动脉瘤进行治疗可以明显降低出血率、改善临床预后。目前以72 h作为治疗时间窗，应尽量在此时间窗内对破裂动脉瘤进行治疗，但对于处在血管痉挛期（发病后4～10 d）的患者，适度延迟到发病后10～14 d再对动脉瘤进行修复可以得到更好的结局。

2.2激活的纤维蛋白溶解

早期再出血的风险较高也有纤维蛋白溶解的原因存在，抗纤维蛋白溶解疗法已经被证明可以减少再出血发生率。因为动脉瘤破裂部位的再出血也取决于凝血和纤溶之间的平衡，如果纤溶机制超过凝血，则再出血的危险显著升高。在发病早6 h内形成的白色血栓稳定性差，如果在早期动脉瘤修复后立即给药可能会改善结果。许多研究显示，当进行抗纤维蛋白溶解治疗>72 h，术前再出血的发生率降低被缺血缺损的增加所抵消。Gaberel等[11]对1380例接受抗纤维蛋白溶解药物（antifibrinolytic therapy，AF）的患者的数据的Meta分析中认为，与长期使用AF相比，短期使用AF（72 h或更短）导致脑梗死的风险不会增加，而且再出血的风险与AF使用的长短无关。Starke等[12]的研究认为，对动脉瘤排除之前的SAH患者短期使用AF治疗（<3 d），可以降低再出血率，不会增加脑梗死的风险。对于不可避免的因素使动脉瘤延迟闭塞、出现再出血高风险的患者，在無明显的禁忌证的情况下，使用AF进行短期（<72 h）治疗是合理的。有研究建议在早期动脉瘤修复即可立即停药[24]。endprint

2.3收缩压变化

目前认为首次发病后较高的收缩压是导致再出血风险升高的重要危险因素，特别是在转运途中的高收缩压的aSAH患者再出血率明显升高，早期常规应用降压药物干预能让这种差异不显著。在动脉瘤闭塞之前，任何导致血压增高的因素都可能使收缩压超过血凝块顺应性的跨壁压力而导致再出血。目前降低再出血风险的血压控制幅度尚未确定，在不同文献中有不同高收缩压阈值的定义，范围从140～180 mmHg不等。考虑到血压降低幅度过大有导致迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）的可能，因此血压控制需平衡DCI与再出血之间的风险关系，以140 mmHg为界限值时，与再出血的关联性不明显，以160 mmHg为界限值时，可以更好地预测再出血的发生。有研究显示，即使收缩压控制在140 mmHg及以下时仍不能抵消早期再出血的风险[13]。Lin等[14]对国内612例急性aSAH患者（<10 d）的收缩压变异性（systolic blood pressure variability，SBPV）进行回顾性分析发现，SBPV与再出血率增加有关，而与平均收缩压之间无明显相关性。但收缩压与再出血的关系仍需进一步的前瞻性和回顾性研究证据支持。

2.4侵入性操作

脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）能够最准确地反映动脉瘤囊内压力。CPP相当于动脉平均压（mean artery pressure，MAP）和脑脊液压力（intracranial pressure，ICP）之间的差值，一般认为动脉瘤破裂后因动脉瘤囊内压力的存在而不会发生皱缩，因此当MAP增加或ICP降低时都会引起透壁压增加而使动脉瘤破裂出血。即使患者处于无活动或无意识的相对静止状态，但有些导致透壁压增加的因素仍会导致再出血，因此早期进行的脑室外引流（external ventricular drainage，EVD）、腰椎穿刺、腰大池引流等脑脊液引流操作，虽然可以起到减少ICP增加CPP避免DCI发生的作用，但使ICP降低导致透壁压升高也增加了再出血的风险。Cagnazzo等[15]最近的Meta分析了595例动脉瘤再出血患者，发现EVD和动脉瘤再出血之间存在时间上的关联性，并且至少在某些情况下存在因果关系。但EVD在动脉瘤再出血中起到的不良作用在文献中尚未得到充分证明，仍需要进行大量前瞻性临床研究来评估两者的关联性，所以在aSAH急性期，特别是在破裂动脉瘤手术闭塞之前，进行外部脑脊液引流操作应该严格评估利弊，根据精确的方案进行引流，防止出现CSF的过度引流或引流过快导致再出血的情况发生，将不良影响限制在最低限度。

2.5 Hunt-Hess分级与Fisher分级

再出血率与入院时神经系统状况成负相关是目前的一项共识。Hunt-Hess分级作为目前SAH的主要分级标准，可以较好地评估患者神经损害程度、指导治疗及评价预后。大量研究采用了多重逻辑回归分析方法的荟萃分析，认为Hunt-Hess级别差异与动脉瘤再出血有显著相关性。Lord等[16-17]的研究发现，Ⅲ、Ⅳ、V级患者再出血率高于Ⅰ、Ⅱ及患者；而与Ⅲ级和Ⅳ级患者相比，V级处于濒死的深昏迷状态，造成无临床症状而未进行CT检查，遗漏了再出血的发现，使较高等级患者的再出血率被低估。多项回顾性研究结果均表明再出血与脑内或脑室内血肿之间存在明显关系，较高的Fisher等级是再出血的显著风险因素[9，18-20]。最近Cagnazzo等[15，21]的研究认为，较高的Fisher等级（Ⅲ～Ⅳ）甚至是24 h内再出血的最强相关因素。

2.6动脉瘤大小

动脉瘤大小也是动脉瘤再出血的重要危险因素，目前发现破裂的动脉瘤普遍大于未破裂动脉瘤，多项证据支持较大尺寸动脉瘤的再出血风险较高。Cagnazzo等[15]的系统评价认为再出血动脉瘤的大小约是无再出血动脉瘤的1.3倍。有研究显示，初次出血后前3 d内，直径>10 mm的动脉瘤再出血风险高于 <10 mm患者[22-23]。Boogaarts等[24]的荟萃分析显示，使用10 mm作为截点，2121例患者的360例（17.0%）发生总体再出血，小动脉瘤和大动脉瘤再出血率分别为14.0%和23.6%。Aikawa等[25]的研究显示，直径≥15 mm的大型和巨型动脉瘤具有更高的再出血风险。另外，Lin等[14]和Kienzler等[17]的研究也得出了类似结论。

2.7动脉瘤位置

不同位置的颅内动脉瘤的血流动力学完全不同，因此不同位置动脉瘤再破裂的可能性也存在很大差异。血管分支处的动脉瘤因为受到的剪切应力较大，更容易再破裂出血。但前后循环动脉瘤发病率存在争议，关于高再出血率位置相关报道的结论差异很大。Tang等[9]的研究显示，在男性性别中，破裂的动脉瘤在大脑前动脉中更常见。Aikawa等[25]發现栓塞后复发的许多破裂的孤立性脑动脉瘤位于大脑后动脉中。Zhao等[19]的研究显示，大脑前动脉的动脉瘤破裂与再出血风险的增加更有关联性。Cong等[20]的荟萃分析显示，后循环动脉瘤再出血风险显著增加。

2.8先兆头痛

先兆头痛（sentinel headache，SH）是指aSAH确诊前持续超过1 h的严重头痛，首先于1958年被Gillingham定义为“警告泄漏”。通常SH发生在SAH的前两周，在24 h内达到峰值，在7～14 d前达到次要峰值。这样的峰值变化类似于aSAH再出血的高发时期变化，支持再出血的相关性假设，因此SH症状出现时需警惕再出血的发生。根据AHA/ASA的指南[26]显示，10%～43%的病例报告aSAH猝发前有相关性先兆头痛，而这种头痛使早期再出血的概率增加了10倍，因此SH的存在与动脉瘤闭塞之前再出血的频率增加密切相关，对发生SH的aSAH患者应考虑立即采用抗纤溶药物或紧急动脉瘤闭塞，这可能使患者受益。然而，头痛作为患者描述的主观症状，还需防止不正确的评估导致的误诊。endprint

2.9遗传因素

过去认为基因是动脉瘤初次破裂的影响因素，但与动脉瘤再出血缺乏关联。但动脉瘤再出血也具有显著的个体差异，近年来一些研究人员试图寻找相关遗传因素，来解释这种个体差异性。APOE基因作为人类中枢神经系统中三种主要同种型的必需载脂蛋白，目前已在与不同临床环境中aSAH患者的不良结局相关结果中观察到了apoE4作用。Yin等[27]对我国人群的研究显示，APOE启动子-491A是一种使中国人群aSAH后出现再出血的危险因素。最近Foreman等[28]的研究显示，内皮素EDN1 G/T SNP的TT基因型与其动脉瘤再出血的发生独立相关。但目前对遗传因素与再出血的关系研究仍较缺乏，仍需要进一步研究证实。

2.10其他

老年人存在普遍动脉硬化水平高、血管条件较差的问题，因此高龄仍是动脉瘤再出血的危险因素。关于性别，目前的国内外大部分报道均认同女性再出血率大于男性。但也有我国男性再出血风险高于女性的报道，考虑到吸煙等不良生活方式会潜在地损害血管并增加再出血风险，而中国男性吸烟率高于女性，因此结论可能存在偏倚。另外，aSAH后癫痫发作及不规则的动脉瘤等因素也会增加再出血风险，高血糖与再出血的关联尚需进一步证实。此外大量外部因素如精神紧张、排便排尿、下床活动、搬动、咳嗽等，目前均被认为是诱发动脉瘤再出血的重要危险原因。

3小结

广泛强调采用早期动脉瘤修复及抗纤维蛋白溶解的治疗策略被认为是解释过去10～20年间与SAH相关的死亡率逐渐降低的关键因素。但aSAH再出血是复杂多因素事件，大量前瞻性和回顾性研究已经证明了再出血的几种危险因素，包括从出血到接受治疗的时间间隔、起始血压较高、入院后神经系统状况、血肿量、侵入性操作、动脉瘤大小、位置等，但具体的界定范围仍为形成统一结论，这要求医师在临床中仍要结合实际进行权衡，特别是在对患者进行增加动脉瘤再出血风险的相关操作时需慎重考虑，认真研究和管理旨在预防再出血的治疗策略。初次SAH在10年内再出血的长期发病率是2%～3%，这些症状中接近一半是由于治疗的动脉瘤的再灌注和破裂，另一半是新动脉瘤的破裂[29]。因此，aSAH幸存患者也应定期进行长期随访和影像学检查以评估再出血风险，一旦发现再出血高风险时及时干预治疗。

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（收稿日期：2017-07-10 本文編辑：祁海文）endprint