脓毒血症重要靶器官与系统功能维护及精准医疗

黄涵柽，曹 俊，汪普求，文航华，张希洲

三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院(湖北 宜昌 443000)

脓毒血症重要靶器官与系统功能维护及精准医疗

黄涵柽，曹 俊，汪普求，文航华，张希洲*

三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院(湖北 宜昌 443000)

脓毒血症(SPP)病情凶险，致死率较高，其病理生理变化常涉及多个器官或系统。本文以SPP重要器官或系统的病理生理变化及精准维护为基础(包括肺、肾、内分泌等病理变化与精准维护，营养精准支持与炎症因子的精准调控等)，综合分析 “精准医学”(PM)在SPP治疗中对死亡时间精准界定、发病率与死亡率编码统计及临床疗效精准评估等多方面的价值与趋势。

脓毒性休克；脓毒血症；精准医学；重要靶器官

脓毒血症(septicopyemia，SPP)是机体对感染因素的一系列病理生理反应过程。其病情凶险，为感染致死的最常见病因之一[1]。流行病学资料报道[2]ICU内SPP已成为非心脏病死亡的主要原因，已超过心肌梗死。国际脓毒症论坛与欧洲重症学会于2002年公开宣言并制定了“拯救脓毒症战役”(surviving sepsis campain，SSC)指南。SPP患者病理生理变化常涉及多个器官或系统，诊治复杂。本研究就SPP多器官多系统的精准维护及“精准医学”(Precision medicine，PM)治疗的价值与趋势予以综合分析，现报道如下。

1 重要器官和系统的精准维护

1.1肺功能病理变化与精准维护肺部是SPP常见受累器官。在过去10年中，虽然尽量少使用侵入性肺支持治疗包括非侵入性机械通气(NIMV)和高流量鼻插管(HFNC)氧疗或加热加湿系统预防治疗上呼吸道粘膜干燥同时增加患者的舒适度，但结果表明[3]在急性呼吸衰竭(ARDS)患者治疗中，HFNC与常规治疗相比其死亡率与插管率并无差异。有数据证实[4]ARDS支持治疗所用更高PEEP(>5 mmHg)及早些使用神经肌肉阻滞疗法和俯卧位通气的患者，常使病情加重，维持肺泡通气驱动压能改善存活率[5]。基本反映出肺泡通气驱动压在ARDS患者呼吸动力学的重要性和提供肺部保护的潜在新途径[6]。在过去10年中，对SPP患者使用了更多的体外支持疗法。随循环与插管技术的不断发展及体外膜肺氧合(ECMO)技术的使用与经验的不断积累，该技术将会得以广泛应用。

1.2肾脏功能病理变化与精准维护SPP是引起急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的常见病因[7]，同时AKI又增加SPP不良转归的风险。目前认为，损伤与病原体引起全身性释放相关分子模式(DAMP，PAMP)，由肾小球滤过呈递给近端肾小管上皮细胞，结合促炎性受体(类似TLR-4)，诱导包括趋化因子在内的释放，引起由上皮类介导的特异性炎症反应，破坏其局部微循环和肾小管上皮功能所致。SPP患者肾脏精准维护包括早期诊断、保守治疗和体外治疗。细胞周期阻遏蛋白IGFBP-7/TIMP-2和NGAL(载脂蛋白-2)等。其中，预示有严重AKI时，NGAL联合肾脏替代治疗(RRT)的治疗效果显著，但作为炎症标记物仍有一定的局限性。最近IGFBP-7/TIMP-2指标在SPP早期诊断中显示出其优良的性能[8]。

1.2.1 维持灌注 AKI治疗的主要策略，应在避免容量过大和间质性水肿的前提下，使用血管加压药和容量复苏来维持肾灌注。Kimmoun实验证明[9]当慢性高血压患者平均动脉灌注压控制在80～85 mmHg时，AKI发生率下降。另一研究表明[10]调整不同的舒张压，可改善肾脏灌注和GFR的关键参数。目前监测肾功能的指标基本局限于尿标本、血肌酐连续测定及一些生物标志物。因此，临床上需要实时GFR监测技术的开展和不断完善，其中多普勒和对比增强超声，仍可因检查者的主观或客观原因产生不同的差异。

1.2.2 液体复苏 液体复苏是控制SPP的关键措施，但也可因用量或类型引起肾脏不良反应。输入液体总量取决于血液动力学变化，对于已损伤的肾脏来说，目前没有符合血容量过量的参数评定标准，可能进一步增加容量超负荷的风险。经典的可行性RCT结果表明，对于脓毒性休克患者而言，限制性液体复苏较自由标准液体治疗能更好的保护肾脏。研究表明[11]高CVP可能反映肾脏静脉淤血和容量超负荷。系统回顾研究提示[12]与SPP患者使用林格氏醋酸盐相比，肾脏替代治疗联合羟乙基淀粉置换(RRT with starches)可增加死亡风险。为避免肾脏的额外损伤，如何选择晶体仍是悬而未决的难题。当过多应用生理盐水时，因非生理性高氯离子含量，可导致皮质血流暂时减少和高氯性酸中毒。采用不含氯有机阴离子盐替代(醋酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐等)，显示能改善SPP患者的生存率[13]，但与另一组RCT(生理盐水与缓冲溶液)外科ICU患者相比，其肾脏功能的转归并无明显差异。

1.2.3 利尿减容 如何在SPP中使用呋塞米仍无定论。从血液动力学稳定出发，呋塞米可能避免血容积过量和AKI的发生。此外，在保证血容量充足时，对呋塞米的阳性反应可被认为是AKI或RRT患者良好预后的标志。

1.2.4 体外支持 体外肾脏支持疗法包括用RRT缓解与AKI相关并发症、阻止已损肾脏进一步恶化两方面。研究表明[14]连续RRT似乎是治疗SPP的完美方法，可能是因为对CRRT有更好的血液动力学耐受性和更稳定的液体排除特征。尤其适用于难治性电解质与酸碱平衡紊乱、尿毒症、利尿剂抵抗的体液容量过多患者。与其他危重患者相比，SPP的RRT适应症没有区别。但用RRT理念来缩短危重患者代谢需求间的差距，可有利于更早开展RRT。但RRT治疗过早，可能对SPP产生相关副作用。因此，未来研究的重点应为改进RRT净化能力而实现SPP内稳态的易控性，包括CRRT回路中加入特定膜、阴阳离子吸附剂、树脂等，或用高选择性截流膜去除介质。

1.3内分泌功能病理变化与精准维护激素调节异常广泛导致内分泌变化，已成为描述SPP病理生理学进程的核心特征。实验室检查的难题在于测量“游离激素”浓度，因为机体状况、药物、激素结合蛋白等都可影响血浆游离激素水平，特别是血浆皮质醇和对刺激应答产生的促皮质激素浓度的测定更为困难，且SPP患者总皮质醇和自由皮质醇间的估计量往往不一致。液相色谱-质谱法可能在本领域有重要应用价值。目前无替代常规激素治疗的有效方案。虽有两个单中心RCT发现了严格控制血糖的证据[15]，但被随后大规模多中心RCT报道证实严格控制血糖会提高死亡率而否定[16]。对于SPP来说，补充皮质类固醇激素的争议更多。学者认为，提高生存率就是减少对促皮质激素的应答。然而，类固醇和安慰剂治疗之间死亡率并无差异，促肾上腺皮质激素应答和无应答之间的存活率也无差异。最新研究表明[17]氢化可的松对ICU内无休克体征的SPP患者，既不能延缓进展，降低SPP风险，也不能降低ICU或院内死亡率。低剂量皮质类固醇为SPP治疗提供了有力证据。尽管没有在SPP中予特异性评估，初步数据表明，严重缺乏VitD患者，补充VitD可改善预后[18]。现已明确与糖皮质激素受体信号通路相关的一组基因，能通过基因测序，来确定糖皮质激素应答表型[19]。

1.4 SPP的营养精准支持合理估算予以营养支持，受益患者是否有减缓生物炎症反应有待进一步证实。具备营养不良风险或已存在营养不良的患者可从营养支持中获得更多的受益。因此，选择合适且具有前瞻性的指标综合评定系统估测机体营养成分的新方法，有助于识别有营养不良风险的患者。要降低大量摄入自噬蛋白的潜在风险，必须与控制肌肉消耗方面平衡，特别是联合运动疗法。SPP期，VitD严重缺乏可减弱免疫应答，血浆25-OH-VitD<12.5 ng/mL时，死亡率明显提高[20]。对SPP患者单独使用硒或与其与他抗氧化化合物联合使用，并未证实有预期的临床益处。输注肉碱调节代谢也已被提议作为辅助治疗，改善线粒体功能。在肠道微生物学这一新兴领域，益生菌的使用可减弱传染风险(院内肺炎)。然而，仍需更好了解其运行模式，以使益生菌的“风险-收益”比倾向预期。总之，营养干预应与其他药物疗法同期评估。

1.5炎症因子的精准调控SPP是以潜在免疫功能紊乱为主要病理生理学特点的一种全身性炎症性疾病。迄今为止，尽管为实现SPP重建免疫稳态已作出了众多尝试，证明这些在改善患者预后方面是无效的。SPP全身免疫反应主要是先天免疫应答的高炎症反应与适应性免疫功能同时下调的共同作用。最重要的是确定SPP患者的免疫反应类型，从而制定出干预患者免疫状态的方案。巨噬细胞激活综合征(MAS)和超抗原诱导的中毒性休克综合征就是炎症反应的过度激活。MAS是由各种炎症和感染诱发的特异性疾病，表现为持久发热、炎症反应、血细胞增多或减少、肝功能障碍和血浆铁蛋白水平的升高。MAS可由免疫复合物通路启动，IL-1抑制剂(阿那白滞素)已成功用于MAS的治疗[21]，目前欲进行临床试验。

1.5.1 AB 103的应用 中毒性休克系由细菌超抗原诱导CD4+T细胞大量扩增和促炎CF大量释放进入血液循环导致的综合症。AB103是一种能特异性阻断共刺激分子CD28和超抗原-MHC II受体-T细胞受体νβ复合物间连接的合成肽。在早期临床试验中作为佐剂治疗SPP伴链球菌和葡萄球菌性软组织坏死性感染的辅助治疗。

1.5.2 人重组碱性磷酸酶(APase)的应用 可结合并降解革兰氏阴性菌和其他致病微生物磷脂的脂多糖(LPS)，还能减弱SPP时象释放的ATP所诱导的有害细胞信号传导。

1.5.3 血液净化的应用 血液净化治疗可滤除抗原、炎症因子达到生理水平，控制SPP进展。人工肾有特异性毛细管状生物膜(可结合内毒素)，同时回路中阴阳离子吸附剂或树脂、高选择截流膜去除炎性介质。

1.5.4 免疫佐剂的研究 长期ICU住院的SPP患者，机会致病菌和真菌病原体的二重感染及潜伏期疱疹病毒的继发感染频繁发生。因此，重建适应性免疫和先天性免疫功能制剂的研究就显得尤为重要。研究发现[22]人重组IL-7(促B细胞和T细胞生长因子)、共抑细胞程序性死亡分子(PD-1)及其PDL-1抗体均在SPP患者体内增加，增加T细胞数量和功能的活性。已证实其对某些肿瘤性疾病有效，目前正考虑临床试验，评估其对SPP的免疫抑制效应。在实验研究中，寡脱氧核苷酸(IMT 504，T、B细胞佐剂)能有效促使细菌病原体的清除。炎症细胞因子γ-干扰素和粒细胞与巨噬细胞集落刺激因子都能重建SPP诱导免疫抑制后的免疫调节功能。有人试图对SPP患者用T细胞生长因子(胸腺素α1)重建免疫功能。

2 “精准医学”在SPP治疗中的价值

2.1 “精准医学”的提出与SPP “精准医学”(precision medicine，PM)是预防和处置疾病兼顾个体基因、生活方式、环境等差异性的医学过程，其关键支撑就是大队列研究与药物基因组研究，是医学对健康和疾病描述更趋向个体化和精准化的过程。包括狭义精准医学(precise precision medicine，PPM)和广义精准医学(generalized precise medicine，GPM)。PPM为提高治疗的有效性、安全性与经济性，根据疾病个体基因特征，兼顾其生活方式、环境等因素，结合药物基因组学对疾病个体进行精准的医学研究、药物干预或治疗过程。GPM是为实现对特定疾病个体化治疗，以蛋白质组、基因组、表型组等前沿技术为基础，首先对大样本疾病群体或特定疾病个体予以生物标志物分析、验证及应用，在充分明确疾病原因与治疗靶点后，再对其不同状态与不同过程予以精确亚类定型。SPP存在明显的个体差异性，很难对疾病有更确切的描述结论。

随临床研究的深入，全球已广泛使用的“症候群”这一说法(如ARDS和SPP)将被更精确更倾向个体化的“PM”所取代，使患者得到最合适与最有效的治疗。因此，在治疗期间根据不同时段疾病的表型，调整治疗方案是最佳选择。展望未来，随人们对人体分子组成、导致疾病和治疗原理更加明确，“个性化”诊治方法可能被所谓的“PM”所取代，将为患者设计独特的分子靶向治疗。对于给定的干预应答，一部分不会受到伤害，而另一部分则可能受到伤害。因此，用“PM”方法可使其治疗措施个体化，并通过药物基因组学指导用药[23](图1)。由“临床”-“多中心RCT”-“系统回顾”-“指南”共同构成SPP的“PM”框架。目前“指南”中均缺少对SPP“床边诊疗”的重视，只得采取伴行措施。“拯救SPP运动”已与美国医疗促进协会(IHI)制定了评判标准(图1)。

图1 PM框架图

2.2 PM在SPP治疗中的价值

2.2.1 PM对SPP死亡率时间精准界定的价值 SPP不仅易致早期死亡，同时增加幸存者的复发率和死亡风险。在临床试验中，对哪些可量化指标的调整能改变预后，知之甚少。经典判断标准，评价SPP进展的干预疗效标准是28 d死亡率，但研究表明，这样会增加30%或更高的死亡率，其精准性不强。作为评估生命状态的最佳方式，选择28 d反映了更短时间可能无法充分确立死亡风险。将28 d死亡率作为SPP研究结果的评估标准，目前尽管人们都知道对于众多疾病而言，不能完全反映治疗效果(通常因SPP患者的死亡而终止治疗，若限定28d可能无法全面衡量病程的转归)，但基本是认同的。另有研究表明，因干预措施使生存时间增加(超过1月)，许多试验者现已确定60或90 d死亡率作为主要判别标准。根据PM原理，其判定标准有待进一步完善。

2.2.2 PM对SPP发病率与死亡率编码统计的价值 全球经济发达国家每年发生SPP病例3 150万例，发病率正呈逐年上升趋势，其中严重病例1 940万，死亡530万。这个数字相对不全面，因为医疗资源有限经济落后地区，感染和SPP的发生率与死亡率可能会更高[24]。这些数字目前尚存在争议，因为治疗方法本身就存在差异，或有可能病例仅来自于少量重症SPP患者。在ICD 9/10分类的诊断系统中，对SPP的编码应以PM为基础，侧重于大样本流行病学研究，以提高编码的精准性。

2.2.3 PM对SPP临床疗效精准评估的价值 20世纪70年代早期，许多治疗方法已在SPP患者中广泛使用，但缺少其安全性和有效性的充分评估。SPP治疗中，现有已明确了诸多有害或无效的治疗方法。大量研究表明，许多问题在SPP中的作用仍不清楚，如人白蛋白和糖皮质激素的机制。有些是基于生理学水平推理，如氧疗和液体疗法。对SPP治疗的新方法，目前也没有充足的临床实践证实其疗效，如晶体缓冲液替代生理盐水。血浆不属于“平衡液”，也不能估计实际疗效。而各种实验结果证实，综合治疗SPP很重要且更安全。若通过PM(RCT-表型和基因分型进行分层)分析，改进RCT统计方法，而改进系统评价，减少系统和随机误差，最终将更有效的结果提供给“指南”以改进治疗策略。重症监护研究中，PM良好的试验平台和符合实际的实验研究，可能更有利于增加SPP患者的治疗价值。

3 PM在SPP治疗中趋势

目前为止，SPP辅助治疗效果评价汇总证实都已失败。以PM为基础的SPP多中心随机安慰剂对照试验(SISPCT)，也未显示出高剂量硒在患者中的优势。以PM为基础的SPP辅助疗法的研究集中于抑制/调节免疫与凝血系统对SPP的效应。前者是通过用C5a和重组血栓调节素阻断补体系统，同时通过IL-7或抗PD-L1免疫刺激方法去除SPP免疫抑制。后者已成功用于晚期癌症治疗。值得注意的是，感染与癌症之间有相似之处。其中，以PM为基础的正在进行的II/III期2项临床试验，均被认为有助于开发治疗SPP的新型药物。白细胞转录物的标志物组，有助于描述社区获得性重型肺炎患者不同宿主的反应类型。因此，以PM为基础的个体化治疗有助于分清患者需要促炎还是抗炎治疗，并明确其剂量和疗程。

基于循证医学的以PM为基础的SPP治疗，近年来有明显效果。主要为科学社团和学术团体的合作成果，还包括SSC，GSA和世界SPP日宣传的全球策略。以PM为基础的欧洲、澳大利亚和北美洲试验组织，已合作共同找到能提高SPP疗效相关药物的证据。以PM为基础的南美洲、亚洲和非洲试验性组织也已建立。毫无疑问，SPP治疗优化的真正全球化协作关系已逐步形成，这是从国际层面以PM为基础的改善SPP治疗与预后的必然趋势。

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国家自然基金项目(81360654)。

黄涵柽，男，硕士研究生在读，研究方向：急危重症医学。*

张希洲，男，主任医师，硕士生导师，主要从事急危重症医学等方面的研究。

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1008-8164(2017)03-0058-05

2017-05-09责任编辑：艾茜