伊立替康联合紫杉醇二线治疗小细胞肺癌的回顾性分析

季硕超，刘淑真，陈 悦，杨宝宏，郑德杰，孙源慧

1.潍坊医学院肿瘤内科(山东 潍坊 261000)2.潍坊市人民医院肿瘤内科(山东 潍坊 261000)

伊立替康联合紫杉醇二线治疗小细胞肺癌的回顾性分析

季硕超1，刘淑真2*，陈 悦1，杨宝宏2，郑德杰2，孙源慧1

1.潍坊医学院肿瘤内科(山东 潍坊 261000)2.潍坊市人民医院肿瘤内科(山东 潍坊 261000)

目的回顾性分析伊立替康(CPT-11)联合紫杉醇(PTX)作为二线方案治疗小细胞肺癌(SCLC)的疗效和安全性。方法回顾性分析一线化疗后3～6月内复发后接受CPT-11联合PTX方案化疗的40例SCLC患者的临床资料。结果所有患者无进展生存时间(PFS)为65 d，其中进展(PD)者占10%(4/40),完全缓解(CR)者占0%(0/40)，部分缓解(PR)者占37.5%(15/40),稳定(SD)者占52.5%(21/40),疾病控制率(DCR)90%，客观缓解率(ORR)37.5%。PFS的Cox多因素分析显示：PS评分、年龄、性别、吸烟史不是患者PFS的独立预后因素；神经元特异性烯醇化酶(NSE)数值下降提示患者预后好，差异有统计学意义(P<0.05)；整体不良反应可耐受，发生III度骨髓抑制3例，发生III度腹泻1例。结论CPT-11联合PTX作为二线治疗方案，获得了良好的疾病控制率和客观缓解率，副反应可耐受。

小细胞肺癌；伊立替康；紫杉醇；二线化疗

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占肺癌总发病率的15%，是一种恶性程度非常高的肿瘤，其主要治疗方案是细胞毒药物化疗，初始治疗缓解率较高，局限期SCLC缓解率高达90%，而广泛期SCLC也可达60%，大部分患者在一线治疗后会出现复发或进展，从而影响患者预后，多数复发的SCLC患者平均生存时间只有3个月[1]。如果复发或难治性患者体力评分良好，重要脏器功能无明显影响，二线治疗仍有意义。美国FDA已批准拓泊替康(TPT)用于二线治疗SCLC，而目前研究显示[2-3]伊立替康(CPT-11)、氨柔比星(AMR)、紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(DXL)等药物也表现出对复发SCLC具有一定的治疗效果。本研究旨在回顾性分析CPT-11联合PTX二线治疗SCLC的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年12月—2016年2月于潍坊市人民医院肿瘤内科住院诊治的SCLC患者40例。纳入标准：①经潍坊市人民医院细胞学或组织病理学确诊为SCLC；②影像学复查提示一线治疗后复发；③所有患者均接受过标准的一线化疗；④一线治疗失败后接受CPT-11联合PTX二线化疗；⑤功能状态评分(performance status,PS)≤2。其中女性12例，男性28例、既往吸烟史20例、≥60岁者18例；神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolas,NSE)数值升高(数值较前次升高>3)14例，未升高(降低或数值波动≤3)26例。

1.2治疗方案第1 d应用CPT-11(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687)100 mg/m2，静脉滴注，第2 d应用PTX(海口制药厂有限公司，国药准字H10980169)100 mg/m2，静脉滴注，14 d为1周期。化疗前常规预防呕吐、常规预防紫杉醇过敏，化疗后出现的呕吐、腹泻、血象异常及肝肾功能异常等化疗副反应对症处理。

1.3毒性评价和疗效依据实体肿瘤疗效评价标准[4]，每2个周期对评价病灶进行影像学检查评价疗效。分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，其中CR 和PR需持续4周,疾病控制率(DCR) =(CR +PR+SD)/总病例数；客观缓解率(ORR) = (CR+PR)/总病例数[5]。分析患者无进展生存时间(progression free survival,PFS)，即从CPT-11联合PTX治疗开始计算直至疾病出现进展的时间。依据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准[6]，分为 0～Ⅳ度，III、IV不良反应为严重不良反应。

1.4统计学处理采用SPSS 18.0统计学软件，预后因素分析采用Cox回归，PFS生存分析采用Kaplan-Meier法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1近期疗效和生存结果随访6个月，无1例失访。全部患者中位PFS为65 d(见图1，图2)，PD者为10%(4/40),CR者为0%(0/40)，PR者为37.5%(15/40)，稳定者为52.5%(21/40),DCR为90%， ORR为37.5%，见图2。

图1 患者中位PFS

图2 患者生存函数(d)

2.2不良反应所有患者均未在治疗期间死亡，1例患者因不耐受腹泻而减量。严重的血液学毒性或非血液学毒性发生率均较低，整体不良反应可耐受。发生III度骨髓抑制3例，发生III度腹泻1例；既发生骨髓抑制又发生腹泻患者9例，其中1例均为III度不良反应，其余8例均为轻度不良反应；5例未发生任何不良反应；其余患者仅有轻度骨髓抑制或腹泻。

2.3影响PFS的COX多因素分析患者化疗前PS评分、年龄(是否≥60岁)、性别(男/女)、吸烟史(有/无)不影响疗效，不是患者PFS的独立预后因素；NSE数值下降提示患者预后好，差异有统计学意义(P<0.05)，见图3、图4。

3 讨论

根据目前专家共识和指南[7]推荐，对于二线治疗方案的选取，可以依据SCLC一线化疗后复发时间为基准：一线治疗中复发或治疗后3个月内复发为难治性复发，推荐参加临床试验。3～6个月内复发为耐药复发，推荐更换TPT、吉西他滨(GEM)、CPT-11或PTX等细胞毒药物的二线治疗。6个月后的复发为敏感复发，可选择继续使用一线方案。具有活性的7-乙基-10 羟基喜树碱 (SN-38)是CPT-11在体内的代谢产物，拓扑异构酶I(TopoⅠ)-DNA复合物可与SN-38 特异性结合，从而导致DNA 双链断裂，干扰 DNA 复制和细胞分裂。TopoⅠ无论在增生还是静止的肿瘤细胞中含量均高表达，所以CPT-11对增生及静止的肿瘤细胞均有杀伤作用。PTX可以促进和诱导微管蛋白聚合，导致处于有丝分裂的细胞不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制细胞分裂和增殖，从而对于增殖期肿瘤细胞具有杀伤作用。基于以上理论，CPT-11联合PTX理论上可以增强对肿瘤细胞的杀伤作用，但副反应相应增加。

注：实线：NSE升高；虚线：NSE未升高。图3 NSE生存曲线

图4 COX多因素分析

SCLC的二线治疗任重道远，化疗方案的改进缓慢，TPT仍然是FDA批准的二线化疗药物。PEI方案节拍化疗(每周顺铂25 mg/m2，隔周依托泊苷60 mg/m2，隔周CPT-11 90 mg/m2)在敏感复发SCLC患者中PFS和总生存时间(overall survival，OS)显著长于单药TPT组[8]。近期研究发现[9]对于难治性复发的SCLC，AMR无论在安全性还是疗效方面均较TPT表现出明显的优势。本研究显示，全部患者的中位PFS为65 d，PD者占10%(4/40),PR者占37.5%(15/40),SD者占52.5%(21/40),DCR为90%，ORR为37.5%；发生III度骨髓抑制3例，发生III度腹泻1例。综上所述，以CPT-11联合PTX为主的二线化疗方案应用在复发SCLC患者中获得较高的疾病控制率与客观缓解率，不良反应轻微，本文为回顾性分析，纳入病例数目较少，存在一定局限性，我们期待更多研究的进行。

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RetrospectivelyAnalysisoftheEfficacyandToxicityofIrinotecaninCombinationwithPaclitaxelasSecond-lineTreatmentinSmallCellLungCancer

Ji Shuochao1,Liu Shuzhen2*,Chen Yue1,Yang Baohong2,Zheng Dejie2,Sun Yuanhui1

(1.TheDepartmentofOncology,WeiFangMedicalUniversity,WeiFang261000,China; 2.TheDepartmentofOncology,WeiFangPeople’sHospital,WeiFang261000,China)

ObjectiveAs at present no standard second-line combination has been established for small cell lung cancer (SCLC),in this paper the efficacy and safety of irinotecan in combination with paclitaxel as second-line treatment in Small Cell Lung Cancer was evaluated.Methods40 patients who were diagnosed with SCLC,and accepted combined chemotherapy of CPT-11 and PTX due to relapse 3 to 6 months after first-line chemotherapy were analyzed retrospectively.ResultsAmong the 40 patients,median progression free survival (PFS) was 65 days,PD was 10%(4/40),CR was 0%(0/40),PRwas 37.5%(15/40),SD was 52.5%(21/40),DCR was 90% and ORR was 37.5%.Multivariate analysis of ECOG demonstrates that PS,age,sex and smoke were not independent prognostic factors;meanwhile the decrease of NSE showed better prognostic and the comparative differences showed statistical significance(P<0.05);Overall adverse reactions can be tolerated and the 3 cases of III myelotoxicity,1 case of III diarrhose occurred.ConclusionSecond-line treatment combined irinotecan and paclitaxel is effective and tolerable for refractory and relapsed small cell lung cancer.

SCLC;Irinotecan;paclitaxel;second-line treatment

季硕超，男，研究生在读，研究方向：肺癌的靶向治疗与免疫治疗。*

刘淑真，女，副主任医师，硕士生导师，主要从事肺癌的靶向治疗与免疫治疗等方面的研究。

R734.2

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1008-8164(2017)03-0014-03

2017-04-26责任编辑：艾茜