纳米二氧化钛催化二苯并1,10-菲咯啉衍生物的合成研究

许世虹, 陈 浩, 王坚强, 楼庆童, 罗书平, 吴庆安*

(1. 浙江工业大学 绿色合成技术国家重点实验室培育基地，浙江 杭州 310014； 2. 浙江华义医药有限公司， 浙江 义乌 322000)

·研究论文·

纳米二氧化钛催化二苯并1,10-菲咯啉衍生物的合成研究

许世虹1, 陈 浩1, 王坚强2, 楼庆童2, 罗书平1, 吴庆安1*

(1. 浙江工业大学 绿色合成技术国家重点实验室培育基地，浙江 杭州 310014； 2. 浙江华义医药有限公司， 浙江 义乌 322000)

首次报道了纳米TiO2催化1,2-环己二酮与2-氨基苯甲酰衍生物的串联Friedlander反应，合成了9个二苯并1,10-菲咯啉的衍生物(3a～3i)，其中3b，3c，3e～3g和3i为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。以6,7-二氢-5,8-二苯基苯并[1,10]菲咯啉(3a)的合成为例，对反应条件进行了优化。最佳反应条件为：锐钛型纳米二氧化钛用量为0.2 eq.，1a与2投料比为2.1 ∶1，乙腈为溶剂，于80 ℃反应7 h，收率83%。并对反应机理进行了探讨。

1,2-环己二酮; 2-氨基苯甲酰衍生物; 纳米TiO2; 催化; Friedlander反应; 1,10-菲咯啉; 合成

1,10-菲咯啉及其衍生物是典型的二齿氮配体，它是由三个六元芳香环组成的共轭体系，其中两个电子云密度较高的氮原子正好位于菲咯啉的1,10-位，使其能与金属形成稳定的五元螯合环[1]。

Scheme1

因此其可以与各种金属形成丰富多彩的配合物，可广泛用于催化反应[2]、金属检测[3]、荧光探针[4]、光解水制氢[5]等领域。

Friedlander反应不仅可以合成喹啉类衍生物，还是1,10-菲咯啉衍生物的重要合成方法。传统的Friedlander缩合的催化剂是Bronsted强酸(如盐酸、硫酸)[6-7]，Lewis酸[8-10](如FeCl3)以及强碱[11-14](如甲醇钠、乙醇钠)等。这些传统的催化体系具有收率低、反应条件苛刻、毒副作用、反应时间较长及后处理麻烦等缺点，而且催化剂难以重复利用。为了解决上述问题，近年来，研究人员致力于寻找可回收再利用的绿色催化剂用于Friedlander缩合反应。催化剂如纳米氧化镍[15]、纳米氧化铝[16]、磁铁矿负载磺酸[17]及磷钨酸[18]等相继被报道。2014年kaushik课题组报道了纳米TiO2作为Friedlander反应的非均相催化剂[19]，有效地催化合成了一系列喹啉衍生物。

本文在课题组前期工作基础上[20]，以取代2-氨基苯甲醛衍生物(1a～1i)与1,2-环己二酮(2)为原料，在纳米二氧化钛催化下经一锅法反应合成了9个苯并1,10-菲咯啉衍生物，其中3b，3c，3e～3g和3i为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。并对反应条件进行了优化，对反应机理进行了探讨。该合成方法具有反应条件温和、操作简便且催化剂可重复利用等优点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGW X-4型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker Advance III 500MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；LCQ advantage型质谱仪；Agilent 6210 G1969A TOF LC/MS型液质联用仪；岛津20AT型高效液相色谱仪[流动相:甲醇/水(1%乙酸)，柱温为25 ℃，色谱柱：CAPCELL PAK C18(5 μm, 4.6×250 mm)，流速：1 mL·min-1，检测波长:254 nm]。

1a～1i和2(纯度>98%)，锐钛型纳米二氧化钛(25 nm)， 99.8%，阿拉丁试剂化学品有限公司；其余试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a～3i的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入1a0.414 g(2.1 mmol)，20.112 g(1 mmol)，锐钛型纳米TiO20.016 g(0.2 mmol)和乙腈3 mL，搅拌下于80 ℃反应7 h。冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]纯化得3a0.360 g。

用类似方法合成3b～3i。

5,8-二苯基-6,7-二氢苯并[1,10]菲咯啉(3a): 无色晶体，收率83%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.54(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.75～7.70(m, 2H, ArH), 7.55～7.44(m, 10H, ArH), 7.36～7.31(m, 4H, ArH), 2.85(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 147.91, 146.15, 146.13, 136.67, 131.26, 130.25, 129.57, 128.70, 128.62, 128.12, 127.81, 127.10, 125.88, 26.31。表征数据与文献[21]报道一致。

6,7-二氢-5,8-二苯基-3,10-二溴苯并[1,10]菲咯啉(3b): 白色固体，收率72%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.37(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.82～7.75(m, 2H, ArH), 7.62(d,J=2.2 Hz, 2H, ArH), 7.58～7.48(m, 6H, ArH), 7.31～7.27(m, 4H, ArH), 2.82(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 152.47, 144.67, 140.95, 136.68, 133.24, 131.15, 130.15, 129.94, 129.44, 129.12, 128.60, 127.28, 125.29, 24.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H21N2Br2{[M+H]+}591.006 6, found 591.007 8。

6,7-二氢-5,8-二苯基-3,10-二氯-1,12-二溴苯并[1,10]菲咯啉(3c): 金黄色晶体，收率70%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.05(d,J=2.2 Hz, 2H, ArH), 7.57～7.48( m, 6H, ArH), 7.41(d,J=2.2 Hz, 2H, ArH), 7.27～7.24(m, 4H, ArH), 2.83(s, 4H,CH2);13C NMRδ: 152.56, 146.06, 143.73, 135.31, 133.17, 132.83, 131.88, 129.27, 129.14, 128.91, 128.68, 128.02, 124.64, 25.87; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H19N2Cl2Br2{[M+H]+}658.928 7, found 658.928 3。

6,7-二氢-5,8-二苯基-3,10-二氯苯并[1,10]菲咯啉(3d): 无色晶体，收率65%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.57(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.80～7.74(m, 2H, ArH), 7.64～7.54(m, 6H, ArH), 7.52(d,J=2.3 Hz, 2H, ArH), 7.34～7.28(m, 4H, ArH), 2.92(s, 4H, CH2);13C NMR δ: 148.64, 143.47, 134.97, 134.55, 131.84, 131.13, 130.10, 129.13, 129.10, 129.06, 129.00, 125.05, 25.47。表征数据与文献[21]报道一致。

6,7-二氢-5,8-二(4-氟苯基)苯并[1,10]菲咯啉(3e): 无色晶体，收率57%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.52(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.76～7.70(m, 2H, ArH), 7.50～7.42(m, 4H, ArH), 7.30～7.21(m, 8H, ArH), 2.84(s, 4H, CH2);13C NMRδ:163.56, 161.59, 152.44, 147.84, 144.97, 132.30 (d,JC-F=3.5 Hz), 131.27(d,JC-F=5.0 Hz) 130.26, 128.79, 127.71, 127.26, 125.56, 115.72(d,JC-F=21.5 Hz), 26.21; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H21N2F2{[M+H]+}471.166 7, found 471.167 9。

6,7-二氢-5,8-二苯基-3,10-二硝基苯并[1,10]菲咯啉(3f): 白色固体，收率32%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.67(d,J=9.2 Hz, 2H, ArH), 8.56～8.47(m, 4H, ArH), 7.67～7.57(m, 6H, ArH), 7.37～7.32(m, 4H, ArH), 2.95(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 155.98, 147.69, 147.26, 144.20, 132.45, 132.40, 130.62, 129.71, 128.72, 128.65, 128.24, 126.38, 123.52, 24.67; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H21N4O4{[M+H]+}: 525.155 7, found 525.154 9。

6,7-二氢-3,10-二甲基-5,8-二苯基苯并[1,10]菲咯啉(3g): 白色固体，收率85%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 8.40(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.57～7.44(m, 8H, ArH), 7.33～7.27(m, 4H, ArH), 7.20(s, 2H, ArH), 2.79(s, 4H, CH2), 2.42(s, 6H, CH3);13C NMRδ: 151.80, 146.44, 145.14, 136.90, 136.79, 130.91, 130.86, 130.11, 129.49, 128.51, 127.89, 127.55, 124.55, 26.25, 21.91; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C34H27N2{[M+H]+}463.216 9, found 463.216 1。

6,7-二氢苯并[1,10]菲咯啉(3h): 白色固体，收率71%, m.p.179～182 ℃;1H NMRδ: 8.46(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 8.05(s, 2H, ArH), 7.79(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.74～7.69(m, 2H, ArH), 7.56～7.52(m, 2H, ArH), 3.23(s, 4H, CH2);13C NMRδ:152.30, 148.18, 134.58, 132.55, 130.94, 128.93, 128.38, 127.19, 126.74, 28.63。表征数据与文献[21]报道一致。

6,7-二氢-3,10-二氯苯并[1,10]菲咯啉(3i): 无色晶体，收率62%, m.p.196～198 ℃;1H NMRδ: 8.36(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.97(s, 2H, ArH), 7.78(d,J=2.4 Hz, 2H, ArH), 7.68～7.62(m, 2H, ArH), 3.25(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 152.22, 146.51, 133.78, 133.46, 133.20, 132.43, 130.15, 128.97, 125.51, 28.43; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H13N2Cl2{[M+H]+}m/z: 351.045 0, found 351.046 1。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

基于文献工作基础，我们首先采用锐钛矿型纳米TiO2(25 nm)作为催化剂，以3a的合成为例，分别研究催化剂、溶剂和投料比等条件对反应的影响。

(1) 催化剂、溶剂和投料比

考察了催化剂、溶剂和投料比对3a收率的影响，结果见表1。由表1可见，在所筛选的催化剂中，传统路易斯酸催化剂的催化性能较低(No.1～5)，纳米TiO2表现出最佳催化性能，收率可达79%(No.6)。进一步对溶剂进行筛选，发现甲苯，二氧六环，DMF，乙醇，氯苯，硝基苯等作为溶剂时，反应效果均不如乙腈(No.8～13)。该反应在无溶剂条件下也能进行，但产物收率不高(57%, No.7)。此外,还分别对粒径为0.2～0.4 um的TiO2和金红石型纳米TiO2为催化剂进行了考察(No.14和No.15)，结果显示其纳米尺寸效应和构型效应与Kaushik课题组的报道结果相似[19]。改变投料比，发现当1a和2投料比为为2.1 ∶1时，反应收率最高为83%(No.16)。

综上所述，最佳反应条件为：锐钛型纳米二氧化钛用量为0.2 eq.，1a与2投料比为为2.1 ∶1，乙腈为溶剂，于80 ℃反应7 h，收率可达83%。

表1 不同反应条件对收率的影响Table 1 Different condition effect on the reaction

a1a(2 mmol),其余反应条件同1.2(1);b1a(2 mmol), TiO2NP(金红石型, 25 nm),其余条件同1.2(1);c反应条件同1.2(1);d1a(2.2 mmol),其余反应条件同1.2(1)。

2.2 催化剂的重复利用性

以3a的合成为例，在反应结束后，将反应液离心，将反应后的纳米TiO2分别用热乙醇和水洗涤，真空干燥后[19]，加入底物进行催化反应，考察催化剂纳米TiO2的重复利用性，结果见图1。由图1可见，纳米TiO2循环使用5次，反应收率没有明显降低，说明TiO2催化活性得到保持，可以稳定重复利用5次以上。

循环次数

2.3 底物拓展

在最佳反应条件下对底物进行了拓展，结果见Scheme 1所示。可以看出，所选底物1a～1i均能在锐钛型纳米TiO2的催化下很好地与2发生反应，且收率较高(高达85%)。卤代的2-氨基二苯甲酮为底物时，收率也较为良好，但是相比于2-氨基二苯甲酮，产率有所下降，可能是吸电子基团对于该反应有钝化作用，2-氨基-5-硝基二苯甲酮为底物时，收率最低(32%)；当取代基团R1由苯基变为氢时，反应物1的反应活性应该提高了，但是由于1本身不稳定，在高温下容易自聚，所以反应收率相对于2-氨基二苯甲酮有所下降。

2.4 反应机理

从液相跟踪检测可以看出，第一步Friedlander反应产物(中间体B)是先增加后缓慢减少的过程，且其生成速率比最终产物的生成速率低，说明B作为反应中间体都最终转换成产物。此外为理解和推测该合成反应的真实反应机理，运用质谱分析方法跟踪反应，捕获一些反应中间体信息。实验中发现，串联反应中亚胺中间体(中间体A)和第一步Friedlander反应产物(中间体B)的分子量都可以检测到。因此推测的可能反应机理如Scheme 2所示，综合图2可以看出纳米TiO2具有巨大的比表面积，在表面的羟基首先活化环己二酮的羰基碳，被2-氨基苯甲酰衍生物的氨基进攻后迅速脱水生成亚胺(中间体A)，然后亚胺可以互变形成烯胺异构体，烯胺的不饱和碳进攻分子内的苯甲酰基碳，脱水芳构化生成中间体B，再经同样的催化过程完成另一个Friedlander反应就得到目标产物。

Scheme2

Time/h

研究了纳米TiO2催化的1,2-环己二酮与2-氨基苯甲酰衍生物的串联Friedlander反应，合成了一系列二苯并1,10-菲咯啉的衍生物。其中7个为新化合物。该合成方法具有反应条件温和、操作简便、催化剂绿色(无毒、价廉、可重复利用)等优点，底物适用范围较广，产率较高(可达85%)，提供了一条简洁高效的催化方法。并通过液相和质谱分析确认了纳米TiO2的催化机理，为研究纳米TiO2催化反应提供很好的理论支撑。

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Synthesis of Dibeno[b,j]-1,10-Phenanthroline Derivatives Catalyzed by Nano Titanium Dioxide

XU Shi-hong1, CHEN Hao1, WANG Jian-qiang2,LOU Qing-tong2, LUO Shu-ping1, WU Qing-an1*

(1. State Key Laboratory Breeding Base of Green Chemistry-Synthesis Technology, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2. Zhejiang HuaYi Pharmaceutical Co., Ltd., Yiwu 322000, China)

Nine dibeno[b,j]-1,10-phenanthroline derivatives(3a～3i,3b，3c，3e～3g，3iwere new compounds) were firstly synthesized by the tandem-Friedlander reaction of 1,2-cyclohexanedione with 2-amino benzoyl derivatives using nano-TiO2as catalyst. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, and HR-MS(ESI). The optimum reaction conditions for the model synthesis of 5,8-diphenyl-6,7-dihydrodibenzo[b,j][1,10]phenanthroline(3a) were obtained as follows: the mole ratio of1aand2was 2.1 ∶1, anatase titanium dioxide dosage was 0.2 eq., reaction at 80 ℃ for 7 h in acetonitrile. The yield of3ais up to 83%. Moreover, the reaction mechanism was also discussed.

1,2-cyclohexanedione; 2-amino benzoyl derivative; nano-TiO2; catalysis; Friedlander reaction; 1,10-phenanthroline; synthesis

2017-02-17;

： 2017-08-01

国家自然科学基金资助项目(21376222)

许世虹(1992-)，男，汉族，浙江台州人，硕士研究生，主要从事含氮配体的合成及应用研究。 E-mail: 534627330@qq.com

吴庆安，副研究员， Tel. 0571-88320163, E-mail: qawu@zjut.edu.cn

O625.42; O626.4

： ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.09.17028