ER、PR、HER- 2、P53和KI67在四种乳腺癌中表达

夏 琛，吴义启

(1.武汉大学附属同仁医院病理科/武汉市第三医院，湖北 武汉430060；2.湖北科技学院临床医学院)

ER、PR、HER- 2、P53和KI67在四种乳腺癌中表达

夏 琛1，吴义启2

(1.武汉大学附属同仁医院病理科/武汉市第三医院，湖北 武汉430060；2.湖北科技学院临床医学院)

目的观察ER、PR、HER- 2、P53、KI67在四种组织学类型乳腺癌中的表达并分析与乳腺癌预后的关系。方法在石蜡包埋切片上用免疫组织化学的方法检测ER、PR、HER- 2、P53、KI67在四种类型乳腺癌中的表达并用SPSS 17.0软件分析结果的相关性。结果ER、PR在乳腺小管癌组和粘液癌组中表达较高；HER- 2和高KI67指数在乳腺导管癌组和小叶癌组中的表达较高。乳腺小管癌组的5年生存率最高。 ER、PR、HER- 2、KI67的表达和5年生存率具有相关性。结论乳腺小管癌的预后最好，其次为粘液癌。乳腺癌的预后和ER、PR、HER- 2、KI67的表达有关。

乳腺癌；ER；PR；HER- 2；P53；KI67；组织学亚型

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，占女性全部肿瘤的22%[1]。随着近年来乳腺癌诊断和治疗方法不断提高，乳腺癌的总生存率明显提高，死亡率逐渐下降。由于细胞形态、生长方式和结构模式不同，不同类型的乳腺癌在生物学、病理学特性、临床表现、对治疗的反应及预后各有不同。ER、PR、HER- 2是目前乳腺癌常规检测的标记物，在乳腺癌患者激素和基因靶向治疗中起决定性的作用[2]；而P53和KI67也是判断乳腺癌预后很重要的标志物。本文旨在对ER、PR、HER- 2、P53、KI67这几种标记物在四种乳腺癌(乳腺小叶癌、乳腺粘液癌、乳腺小管癌和浸润性导管癌)中的表达情况进行比较，并且分析这些标记物与患者预后的关系，为这四种组织学类型的乳腺癌预后的判断积累一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2003年到2015年间共136例在武汉市第三医院就诊的乳腺癌患者。均为女性，其中包括41例乳腺小叶癌、26例乳腺粘液癌、18例乳腺小管癌和随机抽取51例乳腺浸润性导管癌。

1.2 方法 所有组织用10%福尔马林固定24h，再用常规石蜡包埋切片，切片厚度为4μm。切片脱蜡后按使用说明书进行免疫组化(免疫组化试剂均购自福州迈新公司)，检测ER、PR、HER- 2、P53、KI67的表达。

每张切片随机选取10个高倍镜视野，每个高倍镜视野观察100个肿瘤细胞，计算平均阳性细胞数的比例。ER/PR/P53无核标记为阴性。增殖水平用KI67抗体标记：0%～20%的肿瘤细胞核标记为低增殖水平，>20%的肿瘤细胞标记为高增殖水平。HER- 2为细胞膜标记的抗体，HER- 2判别依据ASCO/CAP的评分系统进行评定。

乳腺癌的组织学分类根据WHO 2012版的乳腺癌分类进行。所有的特殊和非特殊类型乳腺癌包括单纯性和混合性。混合性亚型中，特殊类型肿瘤成分大于50%[3]。

1.3 统计学方法 用SPSS 17.0对数据进行分析，免疫组化指标表达差异采用卡方检验，相关性用Pearson相关性分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

分子标记物、增值水平在四种乳腺癌中的表达和5年生存率的统计汇总见表1。5年生存率，乳腺小叶癌和乳腺粘液癌患者各失联1例。

表1 各项指标在四种乳腺癌中的表达和5年生存率[n(%)]

与乳腺浸润性导管癌组比较，△P<0.05，*P<0.01

2.1 四种类型乳腺癌的镜下形态和免疫组化表达情况 浸润性导管癌病理表现为瘤细胞胞质丰富，嗜酸性，核规则一致或具多形性。瘤细胞排列呈索状、簇状和小梁状。浸润性小叶癌的特点为纤维结缔组织中肿瘤细胞呈单行排列或是以导管为中心的靶环样排列，这些细胞缺乏粘附性，肿瘤细胞E- cadherin的表达为阴性。粘液癌的特点为大量产生细胞外和(或者)细胞内粘液，瘤细胞呈簇状漂浮在粘液湖中。小管癌是由单排的上皮细胞组成的小圆形或椭圆形的小管，直接和周围的结缔组织间质接触。这些小管和正常的导管结构相似，分化良好，但有棱角。见图1、图2(封二)。2.2 比较ER、PR、HER- 2、P53、KI67在四种乳腺癌中表达的相关性 ER和PR在四种乳腺癌中的表达呈正相关，相关系数r=0.89，P<0.01。ER和PR分别与HER- 2成负相关，相关系数均为r=- 0.68，P<0.05(见图3，封二)。低KI67的表达水平和5年生存率呈正相关，相关系数r=0.89，P<0.01(见图4，封二)。ER和PR分别与5年生存率成正相关，相关系数分别为r=0.79，P<0.05；r=0.97，P<0.01。HER- 2与5年生存率成负相关，相关系数r=- 0.96，P<0.01。

3 讨 论

根据WHO分类乳腺癌分为非特殊类型(浸润性导管癌)，特殊类型(浸润性小叶癌、小管癌、粘液癌等)。乳腺浸润性导管癌占乳腺癌的40%～75%，它主要源自于终末导管小叶单位；乳腺小叶癌约占浸润性乳腺癌的5%～15%[4]，发病年龄较大；乳腺粘液癌占浸润性乳腺癌1%～7%[5]，包括单纯性和混合性粘液癌；乳腺小管癌占乳腺癌的比例<2%[6]。在我们的研究中乳腺浸润性导管癌ER、PR、HER- 2阳性表达率较Shapochka研究中的低[7]，P53阳性率较高，5年生存率较低，高增殖指数所占比例较高；这表明乳腺浸润性导管癌的恶性程度较高、预后较差。乳腺小叶癌ER、PR、HER- 2阳性率均比浸润性导管癌略高，P53阳性率只有26.8%，明显低于浸润性导管癌；KI67低增殖和高增殖人群分别为63.4%和36.6%；5年生存率为80.5%。乳腺粘液癌ER、PR的表达率高于其他三组；P53的阳性率组间比较最低；5年生存率较高，这表明粘液癌预后较好。有研究表明单纯性和混合性粘液癌ER、PR、HER- 2表达分别是83.3%/100%，77.8%/66.7%，83.3%/77.8%[8]。根据以前的研究几乎所有的乳腺小管癌都表达ER、PR，HER- 2均为阴性，增殖指数低[9]。在本研究中，ER、PR的表达率仅次于粘液癌；HER- 2的阴性率和P53的阳性率分别为83.3%和33.3%；所有患者均表现为低增殖指数；5年生存率为100.0%，表明小管癌的预后在四组中最好。通过分析还发现ER、PR、HER- 2之间以及它们和5年生存率之间均具有相关性。这和以前的研究一致，ER、PR和HER- 2在乳腺癌的发病机制和评估患者的预后方面具有一定的意义。

乳腺癌患者的临床特点(如年龄、月经状态)和形态学特征(组织学分类、分级、淋巴结转移情况、分子表型)都是预后的参考指标。ER是核受体，包括α和β两个亚型[10]。ER- α可抑制HER- 2的表达，当HER- 2上调时ER- α表达下调[11]。ER- β通过激活G蛋白抑制c- Jun N- terminal kinase(JNK)通路和调节Wnt基因信号通路的相关基因表达来抑制肿瘤细胞凋亡。ER- β还能调节乳腺癌细胞增殖活性和侵袭性，这与乳腺癌的复发和转移有关[12]。PR是ER活化的产物之一。20%～25%的乳腺癌有17q12～21区HER- 2的扩增[13- 14]。本研究中ER和PR具有正相关性，ER/PR和HER- 2具有负相关性。以往的研究也表明乳腺癌HER- 2的表达和ER的表达、P53突变、高增殖指数、高转移潜能、低生存率以及腋窝淋巴结转移率有关[15]。P53在调节细胞过度生长、DNA修复、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。P53作用缺失的患者往往ER表达阴性，并且会减弱抗雌激素治疗作用，预后相对较差。Shirley等发现在乳腺肿瘤Wnt- 1基因病毒转染小鼠的乳腺肿瘤细胞中P53基因型与ER表达和对三苯氧胺治疗的反应有关。在用阿霉素或者电离辐射作用24h的MCF- 7细胞中，当ER表达增高时P53表达也增高[16]。P53siRNA基因敲除后MCF- 7细胞中P53和ER的表达均明显降低。P53调节ER表达是通过对ER启动子的转录控制，这表明在乳腺癌中P53和ER有共表达。在多发或双侧乳腺癌中，P53的表达明显高于单发者[17]。这些实验也是乳腺癌分子表型之间的相关性依据。

ER/PR在乳腺导管癌中阳性率最低、P53阳性率最高以及高KI67指数所占比最高；ER/PR阳性表达在乳腺小管癌和粘液癌组中高于其他两组，并且P53和KI67表达较低；通过相关性分析，ER/PR和HER- 2阳性表达率呈负相关，低KI67指数和5年生存率呈正相关，ER/PR和HER- 2和5年生存率之间也具有相关性。这些数据表明分子表型和肿瘤细胞的增殖活性与患者的预后有关。从5年生存率可以看出乳腺小管癌和粘液癌预后较好。

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DifferentialExpressionofER,PR,HER- 2,P53andKI67,inFourTypesofBreastCarcinoma

XIA Chen,WU Yi- qi
(DepartmentofPathology,TongrenHosptialofWuhanUniversity/WuhanThirdHosptial，WuhanHubei430060,China)

ObjectiveTo investigate the differential expression of estrogen receptor(ER),progesterone receptors (PR),human epidermal growth factor receptor- 2 (HER- 2),P53 and KI67，in four breast carcinomas and analyze the correlation between these markers and the prognosis of the patients.MethodsExpression of molecular markers was determined through immuno- histochemistry on paraffin- embedded tissue sections,and the correlations between ER,PR,HER- 2,P53,KI67 and 5- year survival in different histological breast cancers were conducted by SPSS17.0.ResultsExpression ratio of ER/PR in the breast mucinous carcinoma and breast tubular carcinoma groups was significantly higher than that in the breast ductal carcinoma and breast lobular carcinoma groups.The expression ratio of HER- 2 and high KI67 scores in the breast ductal carcinoma and breast lobular carcinoma groups was significantly higher than that in the other groups.The 5- year survival ratio of breast tubular carcinoma group was the highest among these four groups.In addition,there were sigfnificant correlation between ER/PR/HER- 2/KI67 and 5- year survival ratio.ConclusionThe best prognosis was for patients with breast tubular carcinoma,followed by breast mucinous carcinoma.The prognosis of breast cancer was correlated with the expression of ER,PR,HER- 2 and KI67.

Breast carcinoma；ER；PR；HER- 2；P53；KI67；Histological subtype

R737.9

：A

：2095- 4646(2017)04- 0280- 04

10.16751/j.cnki.2095- 4646.2017.04.0280

2017- 04- 13)