叶酸吸收代谢途径基因多态性与新生儿出生缺陷的相关性分析

李芳兵 张丹丹 高琴 白帆

·论著·

叶酸吸收代谢途径基因多态性与新生儿出生缺陷的相关性分析

李芳兵 张丹丹 高琴 白帆

目的观察分析叶酸吸收代谢途径基因多态性与新生儿出生缺陷的相关性，为减低新生儿出生缺陷的发生率提供参考。方法系统性回顾分析2014年1月至2015年11月妇产科收治110例的孕产妇，根据其妊娠初期增补叶酸的情况分为服用叶酸组(70例)和未服用叶酸组(40例)；分析2组孕妇分娩的新生儿的缺陷类型，比较2组孕妇的妊娠结局；2组新生儿的缺陷情况；不同孕期2组产妇的新生儿一般情况的比较，服用叶酸组产妇血浆、红细胞叶酸水平与新生儿体重、身长、头围的关系。结果服用叶酸组与未服用叶酸组的活产儿率均为100%(P>0.05)；2组在分娩方式、妊娠高血压和妊娠糖尿病发生情况之间的差异无统计学意义(P>0.05)。服用叶酸组的总畸形率明显低于未服用叶酸组(P<0.05)。孕晚期未服用叶酸组的患者分娩的婴儿出生体重和身长均有明显减低，与服用叶酸组相比差异有统计学意义(P<0.05)；孕早期、孕中期未服用叶酸组的孕产妇的婴儿的体重、身长和头围较服用叶酸组稍有偏低，但差异无统计学意义(P>0.05)。红细胞叶酸的变化与出生体质量、出生身长存在相关性(P<0.05)。结论叶酸缺乏会增加新生儿出生缺陷的概率，主要的缺陷类型为先天性心脏病、唇腭裂、指/趾畸形、脊柱裂及外耳畸形；叶酸缺乏的孕妇分娩的新生儿的体重和身长较正常增补叶酸的孕妇分娩的新生儿低，这与红细胞中叶酸水平密切相关。因此，孕妇在孕前及孕期补充适量的叶酸是减低新生儿出生缺陷率的关键措施。

叶酸；代谢途径；新生儿缺陷

新生儿出生缺陷(birth befects)是指婴儿出生前发生的身体结构、代谢或功能的异常。随着近年来，我国医疗水平和医疗环境的提高，医保制度的完善，新生儿的死亡率得到极大地降低[1]。但环境污染的加剧、居民生活压力的增大、生活娱乐方式的多样性及药物的不规则售卖等问题的影响，新生儿的出生缺陷比率逐年增加。这也是近来医学关注的焦点。叶酸在DNA合成、甲基化、基因表达及生长发育等方面有着重要的作用。参与叶酸代谢的酶有MTHFR、MTR、、FOLH1、PCFT、叶酸受体等，在叶酸代谢途径中，某些酶的基因位点的变异可能影响叶酸水平[2]。通过以往的研究发现，叶酸代谢吸收多基因途径的变异，是导致新生儿出生缺陷的关键原因，可能导致唇裂、腭裂、先天性心脏病、唐氏综合征等多种先天性疾病[3]。本研究旨在分析叶酸吸收代谢途径基因多态性与新生儿出生缺陷的相关性，为减低新生儿出生缺陷的发生率提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 系统性回顾分析我院2014年1月至2015年11月妇产科收治110例的孕产妇患者，根据其妊娠初期增补叶酸的情况分为服用叶酸组(70例)和未服用叶酸组(40例)。2组患者年龄、居住地、孕周、妊娠次数等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 患者一般资料 例(%)

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①我院收治的确诊为孕产妇的患者；②患者在孕前无心脏病、唇裂、腭裂、脊柱裂、外耳急性、抑郁症、血液系统疾病(髓系白血病、系统性红斑狼疮等)等相关病史[4]；③患者或患者家属已经签署知情书并自愿参加本项研究者。

1.2.2 排除标准：①近亲结婚、有家族遗传病史、妊娠期间接触过有毒物质、放射线等的患者；②合并多种免疫系统疾病或急慢性疾病的患者。

1.3 方法 服用叶酸组有70例患者，未服用叶酸组有40例患者。服用叶酸组即孕前1个月至孕后3个月内每天服用叶酸0.4 mg；未服用叶酸组即孕前1个月至孕后3个月未增补叶酸或增补天数不超过40 d[5]。2组患者孕前及孕期每月定期行常规产检，孕期中如有任何异常出血、阴道流血或患者自身情况，立即来院就诊；并详细将产检结果、妊娠方式、妊娠结果等记录在产检本上。孕后3个月由经过专业培训的调查员对患者进行1对1电话随访；并督促其将新生儿送至医院进行常规检查。

1.4 观察指标

1.4.1 2组患者妊娠结局的比较:比较2组患者的新生儿出生情况(胎儿宫内死亡数、分娩过程死亡数、活产儿)、分娩方式(自热分娩、器械助产分娩、剖宫产)、以及妊娠高血压、糖尿病的发生情况。

1.4.2 2组新生儿缺陷的类型及2组患者中各种缺陷的情况:根据调查员的电话随访，统计入选本研究的患者的新生儿缺陷的类型；以及2组患者新生儿中各种缺陷的比例。

1.4.3 不同孕期两组产妇的新生儿一般情况比较:比较在孕早期、孕中期、孕晚期，1组中婴儿的体重(g)、身长(cm)、头周(cm)。孕早期即妊娠1～3个月；孕中期即妊娠4～6个月；孕晚期即妊娠7～9个月。本研究中，孕早期、中期、晚期2组产妇的婴儿一般情况比较分别取妊娠2、5、8个月时的产检数据。体重的测量：体重(g)=900×BPD(cm)-5 200，其中BPD是指胎儿的双顶径，即头部左右两侧之间的最长部位的长度，可由B超测得。身长的测量：孕早期通过在B超下测量胎儿头部至臀部的距离来表示；孕中期及晚期通过测量胎儿头部至下肢之间的距离来表示。头围测量：双顶径，由B超测得[6]。

1.4.4 服用叶酸组孕妇的血浆、红细胞叶酸水平与新生儿体质量、身长、头围的关系 抽取服用叶酸组患者产前空腹静脉血及产后婴儿脐带血，及时分离血清并置于-20℃的冰箱中短期保存，用以检测患者血浆及红细胞叶酸水平。同时测量新生儿体重(精确到0.1 g)、新生儿身长和头围(精确到0.1 cm)[7]。血浆叶酸的检测：采用30 min内3 000 r/min(离心半径为25.4 cm)离心10 min，取1 ml上清液上机测定。红细胞叶酸的检测：检测受检血样的红细胞压积(仪器：迈瑞BC300全自动血常规分析仪，有深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供)，取50 μl全血样本并加入1 ml 溶血剂(批号：M003370)，混匀，90 min后上机测定。叶酸检测仪为全自动微粒子化学发光免疫分析仪，仪器与试剂盒均由天津康汇洪美科技有限公司提供[8]。

1.5 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件,计量数资料比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者妊娠结局比较 服用叶酸组与未服用叶酸组的活产儿率均为100%，(P>0.05)；服用叶酸组与未服用叶酸组在分娩方式以及妊娠期高血压、糖尿病发生情况之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者妊娠结局比较 例(%)

2.2 2组新生儿缺陷的类型及2组患者中各种缺陷的情况 2组患者妊娠的新生儿的缺陷类型主要为先天性心脏病、唇腭裂、指/趾畸形、脊柱裂、外耳畸形。服用叶酸组的总畸形率为1.43%，未服用叶酸组的总畸形率为17.5%(P<0.05)。见表3、4。

表3 新生儿缺陷的类型

2.3 不同孕期2组新生儿一般情况比较 孕晚期未服用叶酸组的患者分娩的婴儿出生体质量和身长均有明显减低，与服用叶酸组比较的差异有统计学意义(P<0.05)；孕早期、孕中期未服用叶酸组的孕产妇的婴儿的体重、身长和头围较服用叶酸组稍有偏低，但差异无统计学意义(P>0.05)。进一步研究发现，未服用叶酸组的孕产妇较服用叶酸组的孕产妇的分娩的婴儿的出生体重显著性减低(P<0.05)。见表5。

表4 2组患者中各种缺陷的情况 例(%)

表5 不同孕期2组新生儿一般情况比较

注：与未服用叶酸组比较,*P<0.05

2.4 服用叶酸组产妇与血浆、红细胞叶酸水平与新生儿体质量、身长、头围的关系 红细胞叶酸的变化与红细胞的出生体质量、出生身长存在相关性(P<0.05)。见表6。

表6 服用叶酸组产妇与血清、脐血叶酸水平与新生儿体重、身长、头围的关系

3 讨论

叶酸是人体中必不可少的物质，需经叶酸活化酶还原产生四氢叶酸才可以被人体利用，进而发挥生理功能。而合成脱氧核糖核酸和参与甲基化反应是其最重要的生物学功能。叶酸的代谢过程主要分为两支：甲基化反应和核苷酸生物合成，其代谢障碍常可导致DNA甲基化和DNA合成的异常[9]。叶酸的缺乏是导致胚胎发育异常的重要因素之一。近年来，叶酸的合成代谢与不良妊娠、新生儿缺陷之间的关系成为医学和患者关注的焦点。本研究，通过对叶酸吸收代谢途径基因多态性与新生儿出生缺陷的相关性的研究，得出以下结果及结论：

在本研究中，服用叶酸组与未服用叶酸组的活产儿率均为100%(P>0.05)，同时2组在分娩方式以及妊娠期特异性疾病发生情况之间的差异不具有统计学意义(P>0.05)。这可能与日益提高的医学设备、孕妇的定期产检、医生诊治水平的提高、患者的医学意识的加强有关。2组孕妇分娩的新生儿的缺陷类型主要为先天性心脏病、唇腭裂、脊柱裂以及外耳急性，服用叶酸组的总畸形率更低。这与上文提及的叶酸参与DNA甲基化和DNA合成，叶酸、VitB2、VitB6和蛋氨酸等是叶酸代谢过程中的重要物质，叶酸的不足或者缺乏以及这些物质的活性发生变化，都可能影响叶酸的代谢过程，造成甲基化和核苷酸合成之间的不平衡，最终会对基因组的稳定性、癌基因和肿瘤基金的表达[10]。进而导致新生儿出生时缺陷率提高。孕晚期未服用叶酸组的患者分娩的婴儿出生体质量和身长均有明显减低，与服用叶酸组比较的差异显著；进一步研究发现，未服用叶酸组的孕产妇较服用叶酸组的孕产妇的分娩的婴儿的出生体质量显著性减低(P<0.05)。进一步研究发现，红细胞叶酸的变化与红细胞的出生体质量、出生身长存在相关性(P<0.05)；可能与以下因素有关。叶酸还有一个重要的功能是参与红细胞的成熟，叶酸的缺乏会增加孕妇贫血的机率。患者可出现衰弱[11]。苍白、失眠、精神萎靡等症状；而胎儿的主要营养来源是母体，当孕妇因叶酸的缺乏而贫血时，自身的营养物质尚不能满足身体的需求，胎儿从母体中得到的营养更少，不能提供胎儿生长发育所需的必需营养物质及营养量。新生儿的出生体质量和身长减低是胎儿期营养物质缺乏的直接体现[10]。

综上所述，叶酸缺乏会增加新生儿出生缺陷的概率，主要的缺陷类型为先天性心脏病、唇腭裂、指/趾畸形、脊柱裂及外耳畸形；叶酸缺乏的孕妇分娩的新生儿的体质量和身长较正常增补叶酸的孕妇分娩的新生儿低，这与红细胞中叶酸水平密切相关。因此，孕妇在孕

前及孕期补充适量的叶酸是减低新生儿出生缺陷率的关键措施。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.011

430081 武汉市，武汉科技大学附属医院 武汉市普仁医院妇产科

R 346.38

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1002-7386(2017)18-2768-04

2017-04-21)